188923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-merkapto-androsztán-származékok előállítására
1 188 923 2 A találmány tárgya eljárás új 19-tio-androsztán-származékok, közelebbről új, 17-helyzetben helyettesített 19-tio-A4-androsztán-3-on-származckok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az ösztrogének bioszintézisét gátolják, az aromatáz gátlása révén, és fenti tulajdonságuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. Az androgének ösztrogénekké alakulása jelentős fiziológiai folyamat a szervezetben, különösen a női szervezetben. A fenti átalakulás számos reakciólépésből áll, melyeket „aromatizáció” néven szokás összefoglalóan említeni. A fenti aromatizáció során a szteroid 3-oxo- A4-10-metil-rendszer aromás (fenolos) A-gyűrüvé alakul. A fenti reakcióban igen fontos szerepük van az enzimeknek. Az aronratizációért felelős enzimek csoportját, vagy a csoport egy tagját szokás aromatáznak nevezni. Normálisan működő, egészséges szervezetben optimális egyensúly van az androgének és ösztrogének között, és az aromatizáció olyan mértékben folytatódik, hogy a fenti egyensúly a lehető legteljesebb mértékben biztosítva legyen. Normál körülmények között az aromatizálódás a szervezet különböző szöveteiben folyik: a női petefészekben, a perifériás szövetekben, például a zsírszövetben vagy izomszövetben, és — noha kisebb mértékben — a mellékvesekéregben, a hipotalamuszban és az agyban is. ismertek azonban olyan klinikai kórképek, amelyek túlzott ösztrogénképződésnek tulajdoníthatók (hiperösztrogcnicitás). Például a klimaxos kor kezdetén levő nők hajlamosabbak a daganatképződésre (emlőrák és méhrák), a fenti kritikus korban mutatkozó krónikus ösztrogénfcleslcg következtében. A termékeny korban lévő nőknél az elhízás gyakran párosul a peteérés elmaradásával, ami valószínűleg a zsírszövetekben folyó túlzott aromatizáció, tehát a fokozott ösztrogénképződés következménye. A túlzott ösztrogéntermelés, vagy a túl nagy ösztrogén/androgén arány a perifériás vagy egyéb szövetekben férfiaknál is különböző panaszokat — például serdülőkorban gynaecomastiát, vagy prosztatamegnagyobbodást - okozhat. A hiperösztrogenicitás gyógyítását vagy megelőző kezelését aromatáz-inhibitorokkal, vagyis az aromatáz működését gátló anyagokkal próbálták megoldani. Az antiösztrogén hatású anyagokkal összehasonlítva — melyeket szinten lehet a fenti célra használni - az aromatáz-inhibitorok előnye, hogy általuk az üsztrogcnek termelése szabályozható, anélkül, hogy az ösztrogének hatását teljesen biokkoinánk a célszervekben. Fentiek következtében az aromatáz-inhibitorok az ösztrogén/androgén arány magasabb értékek felé tolódása miatti prosztatamegnagyobbodás kezelésére vagy megelőzésére is előnyösen alkalmazhatók. Aromatáz-inhibitor hatással rendelkező vegyületek például a 2 744 120. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett tesztolakton, a 4 235 893. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert 4-hidroxi-A4-androsztén-3,17-dion és észterei, a 4 289 762. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert 10-(1,2-propadienil)A4-ösztrén-3,l 7-dion, és a [J. A. C. S. 103, 3221 (1981)] irodalmi helyen és a 4 322 416. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 10-(2-propinil)-A4 -ösztrén-3,17-dion. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új 19-tio-androsztán-származékok is aromatáz-inhibitor tulajdonsággal rendelkeznek. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, 7—9 szénatomos fenil-alkilcsoport, fenilcsoport, 1—18 szénatomos alkauoilcsoport vagy ( 6—10 szénatomos)cikloalkil(2-4 szénátomosjalkanoil-csoport, R2 jelentése oxigénatom, egy rövidszéniáncú alkilénacetálcsoport vagy aR4(/3R3) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R3 jelentése hidroxilcsoport vagy az R,-nél említett alkanoilcsoportok egyike, R4 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen hidrogénatom, és a szaggatott vonal adott esetben kettőskötést jelent a 6, 7-helyzetben. Az Rj jelentésére megadott 1—4 szénatomos aikilcsoport például metil-. etil-, propil-, butil-csoport, vagy ezek elágazó szénláncú izomerjei lehetnek. A 2—4 szénatomos alkenilcsoport például vinil- vagy 2-propenilcsoport lehet. A fenil-alkil-csoport például benzil-, vagy fenetilcsoport lehet. Az R4 jelentésére megadott 2—4 szénatomos alkinilcsoport például etilül- vagy propinilcsoport lehet. R, jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport. R2 jelentése előnyösen oxigénatom. R3 előnyösen hidroxilcsoportot jelent. R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy ha alkinilcsoportot jelent, akkor ez előnyösen etinilcsoport. A 19-helyzetben lévő szubsztituensben adott esetben jelenlévő acilcsoport vagy' a 17-helyzetben adott esetben előforduló acilcsoport például ecetsavból, propionsavból, vajsavból, trimetil-ccctsavból, ciklopentil-propionsavból, ciklooktil-ecetsavból, ciklooktil-karbonsavból, vaieriánsavból, kapronsavból, pelargonsavból, laurinsavból vagy palmitinsavbó! levezethető acilcsoport lehet. A 17-es helyzetben adott esetben jelenlévő acetálcsoport alkilén-dioxi-csoport, például etilén-dioxi-, propilén-dioxi- vagy neopentilén-dioxi-csoport lehet. Az (1) általános képletű új vegyületek arornatáz-inhibitor hatásuk következtében az ösztrogének bioszintézisének gátlására használhatók, olyan klinikai indikációk esetén, amikor az ösztrogén-bioszintézis gátlása vagy teljes leállítása kívánatos. A találmány szerinti eljárással előállíthatok aromatázinhibitor hatású, hatóanyagként egy vagy több (1) általános képletű új 19-tio-androsztán-szármaaékot tartalmazó gyógyászati készítmények is. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. A gyógyászati készítményt hagyományos módon - orálisan, párénterálisan vagy lokálisan (helyileg) - alkalmazhatjuk. tabletta, pirula, drazsé, pasztilla, por, emulzió, szuszpenzió, oldat, kúp, beültetett tabletta, balzsam, krém vagy lemosószer formájában. Az (I) általános képletű új 19-tio-androsztán-származékokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Egy 3-oxo-A4- vagy 3-hidroxi-A5 -androsztén 19- szulfonátjából — például 19-tozilátjából vagy 19-mezilátg 10 ir> 20 25 30 35 40 45 50 55 ÔU 65 1
