188861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipofil muranil- peptidek előállítására
1 188 86! 2 kát képviseli — egy (XVÍ) általános képletű vegyülettel — ahol M2 jelentése szabad aminocsoport vagy ennek aktivált származéka, és Y2 és Z jelentése a fenti, emellett a Z szubsztítuensben jelenlevő hidroxilcsoport(ok) adott esetben könnyen lehasítható védőcsoporttal védett(ek) — kondenzálunk és az adott esetben jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. A könnyen lehasítható védőcsoportok azok, amelyek a peptidkémiából illetve a cukorkémiából ismertek. Karboxicsoportok számára különösen a tere - butil - csoportot, a butilcsoportot, adott esetben halogénatommal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal helyettesített trifenil - metil - csoportot vagy a benzhidrilcsoportot, míg a hidroxiesoportok számára különösen az acilcsoportokat, például a rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, így az acetilcsoportot, az aroilcsoportokat, így a benzoilcsoportot és mindenek előtt a szénsavból származtatható csoportokat, így a benziloxi - karbonil - csoportot vagy a rövidszénláncú alkoxi - karbonil - csoportot, vagy az alkilcsoportokat, különösen a tere - butil - csoportot, az adott esetben nitrocsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoportot vagy a tetrahidropiranilcsoportot vagy az adott esetben helyettesített alkilidéncsoportokat, amelyek az oxigénatomokat 4-es vagy 6-os helyzetben kapcsolják, nevezzük meg. Ilyen alkilidéncsoportok különösen a rövidszénláncú alkilidéncsoportok, elsősorban az etilidén-, izopropilidén- vagy a propilidéncsoport vagy egy, adott esetben helyettesített, előnyösen p-helyzetben helyettesített benzilidéncsoport. A védőcsoportokat önmagában ismert módon- így savas hidrolízissel - hasíthatjuk le, a benzil- vagy benzilidéncsoportot hidrogenolitikusan is, például hidrogénnel nemesfémkatalizátor, így palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében is eltávolíthatjuk. Az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. A kondenzálást például úgy végezzük, hogy a (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületet aktivált karbonsav formában a (XVI) általános képletű aminovegyülettel reagáltatjuk vagy a (XIV) képletű savat olyan (XVI) képletű aminovegyülettel reagáitatjuk, amelynek az aminocsoportja aktivált formában van jelen. Az aktivált karboxilcsoport például egy savanhidrid, előnyösen vegyes savanhidrid, így például szénsav - rövidszénláncú - alkiiészterrel, így szénsav-etil- vagy -izobutil-észterrel képezett, egy savazid, savamid, így imidazolid, izoxazolid vagy aktivált észter lehet. Aktivált észterekként különösen a következőket nevezzük meg: ciano - metil - észter, karboxi - metil - észter, p - nitrofenil - tio - észter, p - nitrofenil - észter, 2,4,5- triklór - fenil - észter, N - szukcinimid - észter, N - ftálimid - észter, 8 - kinolin - észter, 2 - hidroxi - 1,2- dihidro - 1 - etoxi - karbonil - kinolin - észter, N - piperidin - észter vagy az olyan enolészterek, amelyek N - etil - 5 - fenil - izoxazolium - 3’ - szulfonáttal kaphatók. Aktivált észterek kaphatók adott esetben egy karbodiimiddel is, N-hidroxiszukcinimid hozzáadásával vagy valamely helyettesítetlen vagy például halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített 1 - hidroxi - benzotriazol- 1 u1, 3 - hidroxi - 4 - oxo - 3,4 - dihidro - benzo[d] - 1,2,3 - triazinnal. Az aminocsoport például foszfitamiddal való reakció útján aktiválható. Az aktivált savakkal való reakciót alkalmazó módszerek közül különösen az N - etil - 5 - fenil - izoxolium - 3’ - szulfonáttal (Woodward reagens K) vagy a 2 - etoxi - 1,2 - dihidro - 1 - etoxi - karbonil- kinolinnal vagy karbodiimiddel dolgozó módszereket kell megemlíteni. Egy további eljárásváltozat az (I) általános képletű új vegyületek előállítására abban áll, hogy f) valamely (XX) általános képletű vegyületet — ahol X, Rj, R3, Rs és A, jelentése a fenti, R9, R10 és Rn jelentése könnyen lehasítható védőcsoport és A2” szubsztituens jelentése — T- Y-OH általános képletű csoport, amelyben Y és T jelentése a fenti- egy, a (XXI) általános képletű csoportot leadó vsgyülettel - ahol Ms = jelentése elektronpár vagy oxocsoport és Z jelentése a fenti, emellett adott esetben az ezekben jelenlevő hidroxilcsoport(ok) könnyen lehasítható védőcsoporttal védett(ek) — ■ reagáltatunk, és amennyiben M5= elektronpárt képvisel, gyenge oxidálószerrel oxidálunk és a jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasitjuk. (XXI) általános képletű csoportot leadó vegyületként különösen a (XXII) általános képletű vegyületet említjük meg, ahol W, Z és Ms a fentiekben megadott jelentéssel rendelkezik, Me egy könynyen lehasítható védőcsoport és M7 adott esetben reakcióképes átalakított hidroxiesoport. Könnyen lehasítható Me védőcsoport különösen valamely rövidszénláncú alkilcsoport, így a metilvagy etilcsoport, rövidszéláncú alkenilcsoport, így az etenil- vagy az 1 - metil - propenil - csoport vagy a benzilcsoport. Valamely, adott esetben reakcióképesen átalakított M7 hidroxiesoport különösen a szabad hidroxiesoport, egy erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxiesoport, így valamely hidrogénhalogeniddel, rövidszénláncú alkánkarbonsawal vagy aril- vagy alkilán-szulfonsavval, például ptoluolszulfonsavval, metán- vagy etánszulfonsavval észterezett hidroxiesoport, de fenoxi- vagy rövidszénláncú alkoxiesoportot is jelenthet. Ezeket a reakciókat előnyösen valamely savmegkötőszer, így piridin, tri - (rövidszénláncú) - alkil - amin, például trietil-amin vagy trimetil-amin, imidazol, vagy valamely szervetlen bázis, így nátriumvágy kálium-hidroxid, vagy nátrium- vagy káliuma koholát jelenlétében végezzük, mimellett oldószerként valamely protonmentes oldószert, így dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt részesítünk előnyben. Amennyiben a kapott vegyületekben Ms elektronpár, akkor például valamely persavval, így benzoepersavval vagy alkil-hidrogénperoxiddal oxidálunk. Valamely M6 védőcsoport lehasítását többnyire 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
