188861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipofil muranil- peptidek előállítására
1 188 861 2 A találmány tárgya új lipofil muramil-peptidek, ezek fém- és ammóniumsói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása, amelyek az immunitás növelésére alkalmazhatók. Az új muramil-peptidek az (I) általános képletnek felelnek meg, a képletben X jelentése karbonilcsoport, Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rs jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Aj jelentése aminocsoport és A2 (II) általános képletű csoportot képvisel, ahol T jelentése HN= vagy -0-, Y jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport vagy (lile) általános képletü csoport, melyben Yj és Y2 egymástól függetlenül rövidszénláncú alkiléncsoportot képvisel, mimellett Y, és Y2 együtt több mint 2 szénatomot tartalmaz, és Z jelentése olyan 1,2 - dihidroxi - etil - vagy 2 - hidroxi - etil - csoport, amelyekben legalább az egyik hidroxilcsoport egy, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen, 12-22 szénatomos alifás karbonsavval észterezett vagy egy, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen, 10-22 szénatomos alifás alkohollal éterezett. A rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú és tetszés szerinti helyzetben kapcsolódik. Az Y által képviselt rövidszénláncú alkiléncsoport előnyösen 2 vagy 3 szénatomos. A 12-22 szénatomos alifás karbonsavak 1- vagy 2 kettős kötéssel rendelkezhetnek és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek; ezek közül a 16-22 szénatomosak előnyösek. A 10-22 szénatomos alifás alkanolok szintén 1- vagy 2 kettős kötést tartalmazhatnak és ugyancsak egyenes vagy elágazó szénláncúak ; előnyösek azok az alkanolok, amelyek 12-18 szénatomot tartalmaznak és amelyeknek a hidroxilcsoportja véghelyzetben van. A leírásban és az igénypontokban használt „rövidszénláncú” megjelölés olyan csoportokra és vegyületekre vonatkozik, amelyek előnyösen legfeljebb 4 szénatommal rendelkeznek. A vegyületnevekben szereplő „sn” jelölés a „stereospezifische Numerierung” rövidítése és a konfiguráció közelebbi megjelölésére szolgál. Az előzőekben és a következőkben az általános megjelölések a következő jelentéssel rendelkeznek: Rövidszénláncú alkilcsoport például az n-propil, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport, és elsősorban a metil- vagy etilcsoport. Rövidszénláncú alkoxiesoport például az npropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport és elsősorban a metoxi- vagy etoxiesoport. Halogénatom fluor- vagy brómatom, előnyösen klóratom. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek izomerelegyek vagy tiszta izomerek formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállítható új lipofil muramil-peptidek egy sor értékes farmakológiái tulajdonsággal rendelkeznek, különösen immunnövelő hatásuk jelentős. Ezekkel a vegyületekkel in vivo az egerek antitestképző képessége jelentős mértékben növelhető. NMRI egereket 10 pg precipitátum-mentes BSA-nak intraperitoneális injektálásával a 0. napon immunizálunk. Ezt követően a 9., 15. és 29. napon szérumpróbát veszünk és passzív haemagglutinációs módszerrel meghatározzuk az egyes próbák anti - BSA - antitest - tartalmát. Az alkalmazott dózisban az oldható BSA a kezelt állatok számára az immunhatár alatt van, azaz egyáltalán nem okoz, vagy csak nagyon csekély antitesttermelést idéz elő. Az egerek pótlólagos kezelése bizonyos immunhatásnövelő anyagokkal az antigén beadása előtt vagy után az antitest-titer emelkedéséhez vezet a szérumban. A kezelés hatását az elért Score-érték, azaz a log2 titerkülönbségek összege által fejezzük ki, amelyeket a három vérzési napon észleltünk. Ennél a kísérletnél az (I) általános képletű vegyületek abban a helyzetben vannak, hogy 0,5 — 5 mg/ kg állatsúly adag intraperitoneális vagy szubkután alkalmazásánál öt egymást követő napon, BSA-val történő immunizálás után a BSA-val szembeni antitesttermelést jelentős mértékben fokozzák. Ilyen vonatkozásban ezek a vegyületek a hagyományos hipofil muramil-peptideket messze felülmúlják. Kísérleteink során az alábbi vegyületek hatását vizsgáltuk: . a) intraperitoneális alkalmazás esetén: N - acetil - muramii - L - alanil - D - izoglutaminil - L - alanin - 2 - (1\2’ - dipalmitoil - sn - glicero - 3’ - foszforil - etil - amid („A” jelzésű vegyület) ; N - acetil - muramii - L - alanil - D - izoglutaminil - y - oxi - metil - karbonil - 2 - (l’,2’ - dipalmitoil - sn - glicero - 3’ - foszforil) - etil - amid („B” jelzésű vegyület); N - acetil - muramii - L - a - amino - butíril - D - izoglutaminil - L - alanin - 2 - (i’,2 - dipalmitoil - sn - glicero - 3’ - foszforil) - etil - amid („C” jelzésű vegyület); N - acetil - demetilmuramil - L - alanil - D - izoglutaminil - L - alaniri - 2 - (l’,2’ - dipalmitoil - sn - glicero - 3’ - foszforil) - etil - amid; N - acetil - muramii - L - alanil - D - izoglutaminil- L - alanin - 2 - (3’ - palmitoil - rác - glicero - l’ - foszforil) - etil - amid („D” jelzésű vegyület); N - propionil - demetilmuramil - L - alanil - D - izoglutaminil - L - alanin - 2 - (1 *,2* - dipalmitoil - sn - glicero - 3' - foszforil) - etil - amid („E” jelzésű vegyület); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
