188852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyomor és nyombélfekély ellen hatásos új tiadiazolidin-származékok előállítására

1

188 852

2

5. tábláza'

Indometacin (7,5 rngjkg p.o.) dózisával indukált nemfatális bélfekélyesedés alakulása cimetidin és

RGH-59Q1 utókezeléssel

Kezelés 4, 24, 48 órával az indometacin-kezelés után

n

Dózis mg/kg p.o.

Vékonybél szakítószilárdsága 72 órával az indometa- 7 cin kezelés után Hgmm-ben

Csop. jel

Kezeletlen állatok értékei

30

_

231 ±5

‘A

Indometacin

32

7,5

185 ±11

B

Indometacin + Cimetidin

12

7,5 + 3* 50

184 ±7

C

Indometacin + Cimetidin

12

7,5 + 3 x 100

197 ± 10

D

Indometacin + RGH-5901

10

7,5 + 3 x 25

176 ±20

F

Indometacin + RGH-5901

10

7,5 + 3 x 50

249 ±4

G

A-B p<0,05 B-C, D, F N.S. B-G' p<0,01

6. táblázat

RGH-5901 citoprotektiv hatása abszolút alkohollal kiváltott gyomornekrózissal szemben

Kezelés

n

Dózis mg/kg p.o.

Átlagos lézióhossz mm/gyomor

Citoprotekció

%-ban

Megjegyzés

Kontroll

112

—

82,4 ±5

__

RGH-5901

6

1,5

52,5 ± 19

37*

RGH-5901

12

3,0

34,8 ±10

58*

£0^= 2,8

RGH-5901

12

6,0

29,9 ± 9

64*

RGH-5901

13

12,0

32,9 ±5

60*

■

RGH-5901

6

25,0

18,0 ± 8

78*

Cimetidin

5

6,0

46,0 ± 10

44*

Cimetidin

5

12,0

63,0 ±18

24

Cimetidin

10

25,0

55,0 ± 12

33

ED^ nem -Cimetidin

15

50,0

34,0 ± 10

59*

számolható

Cimetidin

12

100,0

47,0 ± 16

43*

*p<0,01

kontrolihoz viszonyítva

Az 1. táblázatban levő adatok azt mutatják, hogy az RGH-5901 dózisfüggően csökkenti a gyomorsav-szekréciót. Igen lényeges, hogy az RGH-5901 orális adás mellett is hatékony savszekréció-gátló vegyidet a Shay-patkányokon, ezt mutatja a 2. táblázat.

Az aszpirinnal kiváltott gyomorfekélyek kialakulását az RGH-5901 egyidejű kezelés esetén dózisfüggően gátolja. Ugyancsak gátolja az indometacin 20 mg/kg p.o. dózisával kiváltott gyomorfekélyeket is. Az aszpirin-fekélygátlásokat a 3. táblázat tünteti fel.

A 4. táblázatban foglaltuk össze az indometacin 15 mg/kg p.o. dózisával kiváltott fatális vékonybélfekély gátlását.

Az RGH-5901 dózisfüggően képes gátolni az indometacinnal (15 mg/kg p.o.) kiváltott vékonybél-fekélyesedést. Ezen a téren igen fontosnak tart-45

juk azokat az eredményeket, melyeket az ún. nemfatális bélfekély-modellben kaptunk. Itt ugyanis a 50 kezelés akkor kezdődik, amikor indometacinnal (7,5 mg/kg p.o.), már 4 órával előbb fekélyt indukáltunk az állatban. Ez esetben utókezelésről van szó, mégpedig 4, 24 és 48 órával az indometacinkezelés után. Az 5. táblázat adataiból látható, hogy 55 ebben a kísérleti felállításban a cimetidin hatástalan, az RGH-5901 pedig dózisfüggően képes normalizálni a bél szakítószilárdságát.

Az abszolút alkohollal kiváltott gyomor-nekrózíssal szemben az RGH-5901 hatékony. A 6. táblá- 60 znt adatai szerint a citoprotekció dózisfüggő.

Az RGH-5901-et szélesebb hatásspektrumú vegyületnek tekinthetjük farmakológiai adatok alapján, mint például a cimetidint. Összetett hatásmechanizmusra az utal, hogy három különböző pato- 65 rrechanizmusú fekély-modellben hatékony, ezek:

6