188852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyomor és nyombélfekély ellen hatásos új tiadiazolidin-származékok előállítására

1

188 852

1. aszpirinnal kiváltott gyomorfekély-modell

2. indometacinnal kiváltott vékonybél-modell

3. abszolút alkohollal kiváltott gyomornekrózismodell

Az anyag orálisan jól felszívódik, amint ezt az 5

i.p., s.c. és p.o. beadás esetén kapott adatok összehasonlítása mutatja.

Az RGH-5901 előzetes toxikológiai megfigyelés alapján nagy terápiás indexszel rendelkezik. Toxikológiai megfigyelések: 10

Az RGH-5901 vízben nem oldódik, ezért i.p. és orális kezeléshez Tween 80-as szuszpenziót használtunk. Intravénás kezeléskor az anyagot dimetilformamidban oldottuk.

1. I.v. 100 mg/kg-tól az állatok rosszul vannak,15 de elhullás nincs (3 napon belül)

2. I.p. 250 mg/kg dózistól 2 héten belül nincs elhullás, i.p. 1500 mg/kg dózistól 30 percen belül az állatok elpusztultak

3. Orális kezelés esetén 1500 mg/kg dózistól 10' állatból 3 állat 24 órán belül elpusztult, további elhullás egy héten belül nincs, az állatok viselkedése, tápfogyasztása normális.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli ,5 módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.

3-Benzil-2-ciánimino-tiazolidin (RGH-5901)

a) 1,27 g (10 mmól) 2-ciánimino-tiazolidin (C.A. név 2-tiazolidinilidén-ciánamid) 25 ml aceton és

1,52 g izzított káliumkarbonát forrásban levő elegyéhez 1,3 ml (11 mmól) benzil-bromidot csepegte-15 tünk. 4 órát forraljuk, a sót kiszűrjük, az acetonos oldatot bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, ismét szűrjük; 2,03 g (93,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 102—104 °C. Átkristályosítás után az op. nem változik. 0

Elemzési adatok: a CnHnN3S képlet (ms.:

217,29) alapján

ződik. Éjszakán át 0 °C-on tároljuk, szűrjük; 2,57 g (89,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja, spektruma az a) bekezdés alatt megadottal egyező. Keverék-op, : nem ad depressziót az a) bekezdés szerint készülttel; rétegkromatogramon az

a) bekezdés szerint készülttől nem különböztethető meg. így a két úton készült termék egyaránt az endociklusos nitrogénen hordozza a benzilcsoportot

c) 2 ml brómhoz 1 ml vizet adunk, majd élénk keverés és sózott jeges hűtés közben 3 g káliumcianid 7 ml vízzel készített oldatából annyit csepegtetünk hozzá, hogy maradandó barna szín képződjék Az így elkészített bróm-cián-oldathoz 6,37 g (23,33 mmól) 3 - benzil - 2 - imíno - tiazolidin - hidrobromidbóí 30 ml 10 %-os nátrium - hidroxid- oldattal felszabadított bázisnak a vizes reakcióelegy kloroformmal történő extrakciója útján kapott oldatát adjuk. A kétfázisú elegyet 10 óra hoszszat keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a szerves oldószeres fázist bepároljuk, a maradékot été rel elkeverve megszilárdítjuk, majd a megszilárdult nyers terméket etil-acetáttal forraljuk, amikor a reakciótermékként keletkezett 3 - benzil - 2 - ciá úmino - tiazolidin oldatba megy. Az etil-acetátos oldatot részlegesen bepároljuk, amikoris a kívánt termék kikristályosodik.

Ily módon 1,75 g (35 %) 3 - benzil - 2 - ciánimino- tiazolidint kapunk, amely 100- 101 °C-on olvad. A nyers termék etil-acetátos extrakciója során nem oldódó anyag javarészt a kiindulási anyagként felhasznált 3 - benzil - 2 - imino - tiazolidin hidrobromidja (1,97 g; 32,34 %).

A kiindulási anyagként felhasználandó 3 - benzil- 2 - imino - tiazolidin - hidrobromidot (op.: 190- 191 °C) 2 - amino - tiazolidin és benzilbromid acetonitrilben lefolytatott reakciója útján állítjuk elő.

2

2. példa

számított: C 60,80 %, H 5,10 %,

N 19,34 %, S 14,76%; 15

talált: C 60,98 %, H 5,02 %,

N 19,57 %, S 14,96 %. Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr): 2190 cm '1 (-C = N), .Q

1570 cm/' f"c = N- (széles)]

NMR (CDClj):

3.38 ppm, m(2) (-S —CH2 —),

3,85 ppm, m(2) [ N — CH2— (heterociklusos)], 55

4,65 ppm, S(2) ( N — CH2-fenil),

7.38 ppm, S(5) (-Ar-H)

b) 2,21 g (13,2 mmól) N-benzil-ciszteamint (fp.: 30 90 °C, 0,2 Hgmm-en) és 1,98 g,(13,5 mmól) ciánimino - ditioszénsav - dimelilésztert 10 ml etanolban forralunk. Az élénk gázfejlődés 15 perc alatt befeje2-Ciánimino-3-(4-klór-benzil)-tiazolidin

3,82 g (30 mmól) 2-ciánimino-tiazolidint, 4,9 g (30 mmól) 4 - klór - benzil - kloridot és 4,3 g izzított kálium-karbonátot 100 ml acetonban 5 órán át forraltunk. A szervetlen sót kiszűrve, bepároljuk az acetonos oldatot. A maradékot 40 ml izopropanolbó kristályosítva 6,26 g (83 %) 2 - ciánimino - 3 - (4 klór - benzil) - tiazolidint különítünk el szűréssel Op,: 131 — 133 °C.

Elemzési adatok: a CnH|0ClN3S képlet (ms: 25 : ,74) alapján

számított: C 52,48 %, H 4,00 %, N 16,69 %;

talált: C 52,72 %, H 4,18 %, N 16,49 %.

Spektroszkópiai adatok:

IR (KBr) 2185 cm’1 (-CsN),

1560 cm’1 ( C = N-),

1092 cm’1 (- Ar- Cl)

7