188852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyomor és nyombélfekély ellen hatásos új tiadiazolidin-származékok előállítására
1 188 852 2 1--------NH \S^Y—Z r~x (V!) H Ar — CH2 — ^ (VII) ^CH2~Ar VS^NH (vilii A találmány tárgya eljárás gyomor- és bélfekély ellen hatásos új (I) általános képletű tiazolidinzánnazékok — ahol a képletben Ar adott esetben egy hidroxií- és/vagy egy nitrocsoportta! vagy, egy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, monovagy di-halogénnel, vagy egy (II) általános képletü csoporttal - ahol Y és Z az itt megadott jelentésnek — helyettesített fenilcsoportot, naftilcsoportot vagy egy 1-4 szénatomcs alkil- vagy dihalogén-metiicsoporttal helyettesített piridilcsoportot, vagy 2-furilcsoporíot, Y nitrogénatomot vagy =CH- csoportot Z Y - = N- esetén clano- vagy karbamoilcsoportot, Y = = CH — esetén nitrocsoportot képvisel előállítására. A fenti új vegyülctek terápiás jelentősége igen nagy, minthogy a gasztro- és duodenális fekélybetegségtől szenvedők száma mind abszolút, mind relatív mértékben is növekszik. Bár nem csekély az ulcus-terápiában alkalmazott gyógyszerek száma, a 4,5-dihidro-tiazolok körében csak az (I) általános képletü vegyületektől jelentősen eltérő 4 - aril - 4 - hídroxi - 4,5 - dihidro - tiazolokról írtak le hasonló íratást (lásd a 4 143 148 sz. Egyesült Álíamok-beli szabadalmi leírást). Az ulcus-terápiában használt vegyületek rendkívül különféle módon fejtik ki hatásukat. Egységes csoportot képeznek a nemrég felfedezett hisztamin- H2-antagonisták, mint a cimetidin (N - ciano - N’- metil - N” - {2 - [(5 - metil - imidazol - 4 - i!) - metiltio] - etil} - guanidin), amelyek szelektíven a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót gátolják. A tridklusos 6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepinek körében a pirenzepm — 5,11 - dihidro - 11 - [(4 - metil - ! píperazinil) - acetü] - 6H - pirido- [2,3 - b] [i,4]benzodiazepin - 6 - on — vált ismertté, mint az ulcus-képződést az atropinnal egyező mértékben akadályozó, de egyéb antikoienergikus hatást (bélmozgás gátlása, a szem akkomodációs zavarainak, a nyálkiválasztásnak a gátlása) nem mutató anyag. Különféle antacid anyagok is elterjedtek, melyek nem a gyomorsav fokozott termelésének mérséklését, hanem lekötését célozzák. 5 A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletü vegyületek széles hatásspektrumuk alapján alkalmasaknak mutatkoznak különféle patomechanizmusokból eredő gyomor- és bélfekélyek gyógykezelésére, így többek között gátolják a nem- 10 szteroid gyulladásgátlók által kiváltott fekélyesedést is. E vegyületcsoport egyes különlegesen hatékony képviselői, mint a 3 - benzil - 2 - ciánimino - tiazolidin (a továbbiakban: RGH-5901) vagy a 3 - benzil - 2 - (nitro - metilén) - tiazolidin (RGH-5981) 15 még azt a további előnyt is mutatják, hogy - ellentétben egyes ismert hisztamin - H2 - receptor- antagonistákka! - nem tartalmaznak olyan csoportot, amely a szervezetben rákkeltő voltuk miatt nem kívánatos N-nitrozo-vegyüieteket képezhet. Az (I) általános képletü új vegyületek kémiai elnevezésére többféle mód lehetséges. így a Chemical Abstracts nómenklatúrája szerint egyes ilyen vegyületek szubsztituált szénsav- (például cián- 25 araid-, karbamíd- stb.) származékoknak tekinthetők, amelyekben a heterociklus szubsztituensként S7írepei. Más esetekben viszont, mint például 2- he lyzetü = CH — N02 helyettesítés esetén, a heterociklus lenne aiapvegyületnek tekinthető, amelyben 3Q a fenti oldallánc szubsztituensként szerepel. A nómenklatúra egységessége érdekében az (I) általános képletű vegyületek valamennyi képviselőjét tiazolidin-származékként nevezzük el, a 2-helyzetü oldallánc telítetlen voltának megfelelő (pl. cián- 35 imino-, nitro-metilén- stb.) kifejezésével. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületek az alábbi módokon állíthatók elő: a) valamely (III) általános képletű N-szubsztitu- 40 ált 1 - amino - 2 - tiol - származékot — ahol Ar jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - valamely (IV) általános képletü ditioszénsav-dimetilészter-származékkal ~ ahol Z jelentése cianocsoport - iliető- 45 leg az (V) képletü 1,1 - bisz - (metil - tio) - 2 - nitro- etilénnel reagáltatunk, vagy b) valamely (VI) általános képletü 2-szubsztituált tiazolidinszármazékot - ahol Y jelentés nitrogénatom és Z jelentése megegyezik az a) eljárásnál 50 megadott meghatározás szerintivel - savmegkötőszer jelenlétében valamely (VII) általános képletű vf gyülettel — ahol Ar jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot képvisel - N-alkilezünk, vagy c) az Y helyén nitrogénatomot és Z helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Árjelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely (VIII) általános képletü ve-60 g iiletet - ahol Ar jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — bróm-ciánnal reagáltatunk, és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletü vegyületet — ahol Ar 65 jelentése a tárgyi kör szerinti, Z és Y jelentése a c) 2
