188852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyomor és nyombélfekély ellen hatásos új tiadiazolidin-származékok előállítására
1 188 852 2 eljárásnál megadott — elhidrolizálunk, vagy egy, az Ar-csoporton levő alkoxi-csoportot dezalkilezünk. A találmány szerinti a) eljárás esetében a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le; a reakció 5 előrehaladása a gázfejlödés alapján ellenőrizhető. Oldószerként — az alkalmazott reaktánsok oldódási viszonyaitól függően - célszerűen víz, adott esetben vizes rövidszénláncú alkoholok, aceton, éter, acetonitril, szénhidrogének vagy klórozott 10 szénhidrogének alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet — c reaktánsoktól és az alkalmazott oldószertől is függően — széles határok között változhat; megfelelő reakciósebesség biztosítása érdekében általában előnyös 40 — 80*0 hőmérsékleten 15 dolgozni. Minthogy a reakció melléktermékeként keletkező metil-merkaptán gázalakban távozik a reakcióelegyből, a kívánt termék egyszerű módon, kikristályosodó termék esetében a kristályok leszűrése, egyébként pedig a reakcióelegy bepárlása út- 20 ján nyerhető ki a reakcióelegyből. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletü szekunder merkaptoalkil - arilmetil - aminok például a megfelelő oxovegyület (aldehid 25 vagy keton) és 1 - amino - 2 - tiol - vegyület reakciója útján keletkező tiazolidin-származék komplex fémhidrides redukciójával állíthatók elő [vő.: J. Org. Chem. 27, 4712 (1963)]. A találmány szerinti b) eljárás esetében a reak- 30 ciót általában szerves oldószerben, előnyösen acetonban, valamely éterben, például dioxánban, vagy pedig acetonitrilben folytatjuk le, savmegkötőszerként alkálífém-hidroxidok, -karbonátok vagy aikoholátok, vagy szerves bázisok, például kvaterner35 ammónium-vegyületek alkalmazhatók. A reakciót általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le; a kivált só kiszűrése után a terméket kikristályosítás vagy a reakcióelegy bepárlása útján különíthetjük el és 40 a szokásos módszerekkel tisztíthatjuk. A c) eljárás esetében a (VIII) általános képletü kiindulási vegyületet célszerűen frissen szabadítjuk fel valamely (a szabad bázisnál stabilabb) savaddíciós sójából és a szerves oldószerben oldott bázist 45 kálium-cianid vizes oldatából brómmal frissen előállított bróm-cián oldatával reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületek valamely szubsztituensének utólagos átalakítása például a Z helyén álló cianocsoport karbamoilcsoporttá való hidrolízise lehet, amit vizes savas közegben folytathatunk le. Reagáltathatjuk a Z helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet nem-vizes közegben is g5 savval, például sósavval, amikoris egy elkülöníthelő imid-klorid közbenső terméket kapunk, amelyből vizes közegben történő lúgosítással juthatunk a kívánt, Z helyén karbamoilcsoporiot tartalmazó (I) általános képletü vegyülethez. 60 Az (I) általános képletü vegyületek szubsztituenseinek más szubszlituensekké való átalakítására további példaként az Ar csoport adott esetben jelenlevő szubsztituenseinek önmagukban ismert módszerekkel történő átalakítását említjük; így az g5 Ar helyén metoxicsoportta! helyettesített fenilcsoportol tartalmazó (I) általános képletü vegyületek esetében a metoxicsoport a vegyület szerves oldószerben bór-tribromiddal való reagáltatása, majd a reakcióelegy meglúgosítása útján hidroxilcsoporttá alakítható át. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü új vegyületek közül a farmakológiái vizsgálatok szerint különösen jó hatású a 3 - benzil - 2 - ciánimino - tiazolidin (az alábbiakban: RGH-5901). A következőkben ismertetjük az e vegyülettel végzett részletes farmakológiai vizsgálatok eredményeit, megjegyezzük azonban, hogy e vizsgálatokban a többi előállított (I) általános képletü vegyület bár az RGH-5901 vegyületnél kisebb mértékben, de szintén szignifikánsan hatásosnak mut Ukozott. Az új vegyületek farmakológiai vizsgálatára az alább ismertetett módszereket alkalmaztuk: Shay-fekély A módszert Shay és mtsai 1945-ben írták le (Gastroenterology 56, 5-13, 1945). H-Wistar patkányokat (120 — 150 g, nőstény) 24 órán át éheztettünk, rácsos ketrecben, vizet kaptak. Enyhe éternarkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A \izsgálandó fekélyellenes vegyületet műtéskor kapták az állatok. Négy óra múlva az állatokat éternarkózissal öltük meg. A gyomor kivétele után a gyomortartalom térfogatát és pH-ját lemértük, az esetek egy részében a HCl-termelést titrálással határoztuk meg. Aszpirin-fekély Ismeretes, hogy a nemszteroid gyuliadásgátlók különböző mértékű gyomor- és bélfekélyeket okoznak (Drugs and Peptic Ulcer, Ed. Pfeiffer, CRC Press, New York 1982). Fekéjyellenes vegyületek tesztelésére jól használható az ún. aszpirin-fekélymo lell. H-Wistar patkányokat (120- 150 g, nőstény) 24 órán át éheztettünk, vizet kaptak. Orálisan 100 mg/kg aszpirin tween 80-as szuszpenziójával gyomorfekélyeket idéztünk elő a gyomor mirigyes részén. A vizsgálandó anyagot aszpirin-adás előtt vagy egyidejűleg adtuk az állatoknak szintén orálisan. Négy óra múlva leöltük az állatokat és a gyomor mirigyes részén található barna-vörös eróziókat megszámoltuk. Értékeléskor az egy gyomorra jutó fekélyek számát illetőleg a fekélymentes állatok számát adtuk meg. Indometacin-bélfekély A nem-szteroid gyulladásgátlók közül az indometacin nemcsak gyomorfekélykeltő mellékhatású, hanem rendkívül erős vékonybél-fekélyeket is kivált. A vékonybél-fekélyesedés dózistól függően fatális lehet, a bél-perforáció következtében fellépő peritonitisz megöli az állatokat. ;.) Indometacinnal kiváltott fatális bélfekélymcdell : Vizsgálatainkban nem éheztetett, 120- 150 g súlyt nőstény H-Wistar patkányokat használtunk. Az indometacin 15 mg/kg p.o. dózisával (tweenes 3
