188851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-karbonsav-észterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 851 2 A találmány tárgya eljárás új piridin-karbonsavészterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó iskémia és/vagy hipoxia betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy a 2,6 - dimetil - 4 - (2 - nitro - fenil)- piridin - 3,5 - dikarbonsav - dietilészter előállítható a megfelelő 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 - (2- nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - dietilészter krómsavas oxidációjával (lásd V. A. Petrow: J. Chem. Soc. 884 (1946)). Ismert továbbá az is, hogy vazodilatációs hatású 4 - aril - 1,4 - dihidro - piridin - származékok biotranszformációjával olyan piridinek keletkeznek, melyek lényegesen gyengébb hatást mutatnak a véredényekre, mint a megfelelő dihidro-piridinvegyületek (lásd S. Higuchi et al.: 95. General Congress of the Japanese Pharmaceutical Society, 1975 április; S. E. Parker, J. Weinstock: J. Med. Chem. 16, 34 (1973); H. Medenwald, K. Schloßmann, C. Wünsche: Arzneim.-Forsch. 22, 53 (1972)). Ismert továbbá az is, hogy az 1,4 - dihidro - 2,6- dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - izo - propil - (2 - metoxi - etil) - észter lényegesen javítja a kísérletileg előidézett tanulási és gondolkodási zavarokat (lásd 2 815 578 számú német szövetségi köztál saságbeli közrebocsátási irat). Ismert továbbá az is, hogy a 4 - (3 - nitro - fenil)- piridin - 3,5 - dikarbonsav - észterek köztitermékként alkalmazhatók antibakteriális hatású piridilkinolok előállításához (P. M. Carbateas, G. L. Williams: J. Heterocyclic Chem. 11, 819 (1974)). Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletü piridin-karbonsav-észterek erős hipoxiavédő hatást fejtenek ki, ami mind a hipoxiaindukált amnéziánál, mind hipoxiatoleranciánál jelentkezik. A technika állása alapján ez a speciális gyógyszerészeti hatás nem volt várható. A találmány szerint előállított vegyületek tehát a gyógyszerészet gazdagodását jelentik. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü piridin-karbonsav-észterek és farmakológiailag elfogadható sói előállítására, a képletben R jelentése adott esetben halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, valamint piridilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése cianocsoport vagy — CO - R4 csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy — COO-R5 csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos és 8- 12 szénatomos alkilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy -S02—Rs csoport, amelyben R6 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 hidroxil-, cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal, trifluor-metilfenoxi- vagy halcgén-fenoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és X a kapcsolódó két szénatommal együtt 5-7 tagú laktongyűrüt képez, o!y módon, hogyegy (II) általános képletü, 1,4 - dihidro - piridin - származékot, a képletben R, R\ R2, R3 és X jelentése a fenti, osidáló (dehidráló) reagenssel, előnyösen salétromsavval króm(VI) oxiddal klóranillal vagy anódos oxidációval reagáltatunk adott esetben inert oldószer jelenlétében 0 — 200 °C közötti hőmérséklete i ; majd- kívánt esetben az R1 és/vagy R2 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü mono-, illetve bisz-acetoxi-alkil-piridint enyhe körülmények közölt szelektíven hidrolizáljuk; vagy- kívánt esetben az (I) általános képletü vegyülete< szükebb körét képező (IV) általános képletü vegyületet, a képletben P, R2, R3, R5 és n jelentése a fenti, Ingos közegben elszappanosítjuk; vagy- kívánt esetben az (I) általános képletü vegyü!ete< szükebb körét képező (V) általános képletü hid: oxi-alkil-piridin-karbonsavat, a képletben R, R2 és R3 jelentése a fenti, n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, protonok hatására önmagában ismert módon az (I) altalános képletü vegyületek szükebb körét képező (VI) általános képletü vegyületté ciklizáljuk, a képletben P, R2 és R3 és n jelentése a fenti. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek. melyek képletében R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagyjódatommal, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituálva lehel. R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport. R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése cianocsoport vagy egy - COR4 csoport, melyben R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy - COOR5 csoport, amelyben R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 és 8-12 szénatomos alkilcsoport, vagy egy - S02Re csoport, melyben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése mindig eltérő R5 jelentésétől és lehet egyenes szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporl, amely halogénatommal, ciano-, hidroxil, 1-4 szénatomQS alkiloxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, trifluor-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
