188840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok (és a vegyületeket hatóanyagként t6artalmazó gyógyászati készítmények) előállítására
1 188 840 2 A találmány tárgya eljárás farmakológiailag aktív, új glicerin-származékok előállítására. A találmány kiterjed a glicerin-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A farmakológiailag aktív vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R és R, jelentése különböző és jelenthetnek hidrogénatomot vagy di-n-propil-acetilcsoportot. A találmány szerinti glicerin-származékok: gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilacetát). Az (1) általános képletű vegyületeket észtcrez.ésscl, oldószer jelenlétében vagy oldószer kizárásával állítjuk elő, oly módon, hogy glicerint vagy 1-benzil-glicerint vagy dihidroxiacetont reagállatunk — 5 °C-95 °C közötti hőmérsékleten di-n-propilacetilkloriddai, savmegkötő, például piridin jelenlétében és a kapott terméket kívánt esetben oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten redukáljuk, majd az így kapott di-n-propilacetát származékot hidrolizáljuk, hogy a kívánt (I) általános képletű észtert kapjuk. Ha kiindulási anyagként glicerint alkalmazunk, azészterezést — 5 °C+ 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük úgy. hogy egy ekvivalens glicerint kél ekvivalens di-n-propil-acetilkloriddal reagáltatunk. A kapott elegyet vákuum-desztillációval vagy molekulacenlrifugálássai vagy gázkromatográfiásán rektifikálj uk. Az elegy összetétele: Di-n-propilacetát monoészter < 10 % Di-n-propilacetát 1,2-és 1,3-diészter > 88% Di-n-propilacelát 1,2,3-triészter Di-n-propileceísav, glicerin 2 %. Ezt az elegyet a továbbiakban „A, elegy” néven jelöljük. Ha kiindulási anyagként 1-benzil-gücerint alkalmazunk, az észterezést 50°C-95°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a kapott glicerin 1 - benzil - 2,3 - bisz - (di - n - propilacetát) - ot palládium katalizátor jelenlétében, alkoholos oldatban hidrogénezzük. Ily módon olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése di-n-propilacetilcsoport és R, jelentése hidrogénatom, azaz gliceril - 1,2 - bisz - (di - n - propilacetát) - ot. Ha kiindulási anyagként dihidroxiacetont alkalmazunk, az észterezést oldószer, például izopropiléter jelenlétében végezzük, refluxáltatás mellett és így 1,3 - bisz - (di - n - propil - acetoxi) - acetont kapunk, amelyet éterben, például tetrahidrofuránban káliumborhidridde! redukálunk. A kapott komplexei erős szervetlen savval, mint például sósav, hidrolizáljuk. Ily módon olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése di-n-propilacetilcsoport, azaz gliceril - 1,3 - bisz - (di - n - propilacetát) - ot. A kiindulási anyagként használt di - n - propil - ecetsav - kloridot a 3.325.361 számú USA-beli szabadalmi bejelentés alapján ismert di-n-propil-ecetsavból tionil-kloriddal való, önmagában ismert reakcióval állítjuk elő. Az 1-benzil-glicerint glicerinből és a (II) általános képletű ketonból állítjuk elő, 5 ahol R2 jelentése metil és R3 jelentése metil-, etilvagy 2-metil-butil- vagy R2 és R3 együttesen egy pentametiléncsoport, oly módon, hogy ezen anyagokat paratoluol-szulfonsav katalizátor jelenlétében, kívánt esetben alkalmas oldószerben, mint 10 például benzol, visszafolyatjuk és ily módon a (III) általános képletű ketált nyerjük, ahol R2 és R3 jelentése az előbbivel azonos, majd ezt a ketált tovább észterezzük benzil-kloriddal alkáli fém, például nátrium jelentlétében és így a megfelelő (IV) 15 általános képíctű bcnzil-étert nyerjük, ahol R2 és R, jelentése a fenti, és a reakciót alkalmas oldószerben, mint például toluol, visszafolyatjuk. Az igy kapott benzilétert hidrolizáljuk vagy egy víz-ccelsav elegyben, ennek vissz.afolyalási hőmér- 20 sékletén, vagy egy vizes-metanolos-sósavas elegyben szobahőfokon, és így a kívánt 1-benzil-glicerint nyerjük. A találmány szerinti észterek külön-külön, vagy keverékek formájában biokémiai és farmakológiái hatásokkal rendelkeznek, úgy mint antikonvelzáns hatással, ami várhatóan különösen alkalmassá teszi őket a központi idegrendszer zavara következtében létrejött patológiás állapotok és a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére, 30 amint azt részletesen kifejtettük a 183 072-es lajstrom számú szabadalmi bejelentésünkben. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek emberben és állatban egyaránt hidrolizálnak és a hidrolízis eredményeképpen olyan retard di - n - propil - 35 ecetsavnak tekinthetők, amely tartósan biztosítja a terápiás koncentráció szintet, amint ezt szintén részletesen leírtuk a fent említett bejelentésünkben. A találmány szerinti diészterekkel végzett farmakclógiai és farmakokinelikai vizsgálatok eredmé- 40 nyét a fent említett bejelentésünkben ismertettük. A fent említett A,-eleggyel a humán farmakokinetikai vizsgálatok eredményei azonosak voltak a fent említett bejelentésben az A-elegyre kapott eredményekkel. Például gliceril - 1,2 - bisz - di - n 45 - propilacetát és gliceril - 1,3 - bisz - di - n - propilacefát 1000 mg-nyi keverékével közel ugyanolyan di-n-propilecetsav vérszinteket kaptunk, mint a fent említett bejelentés 4. ábrán ismertetett A-elegygyd. Toxicitás szempontjából a szóbanforgó A,- 50 elegyet épp oly kevéssé toxikusnak találtuk; mint a fenti bejelentés A-elegyét. Példaként az A,-eleggyel végzett akut toxieitási vizsgálatok eredményeit ismertetjük: 55 LI)0 patkányoknál, orális adagolásnál: > 5000 mg/kg LD,„ patkányoknál, intrapcriloneális adagolásnál: 2358 mg/kg LD„ egereknél, orális adagolásnál: > 5000 mg kg 60 LD5(I egereknél, intraperitoneális adagolásnál: 2515 mg/kg Terápiás célra a találmány szerinti diésztereket és azok keverékeit a fent említett bejelentésben leírt 2
