188825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penicillanoil bisz(hidroxi-metil)-karbonát- származékok előállítására
1 188 825 2 ban, kloroformban vagy metilén-dikloridban, vízzel mossuk, majd sóoldattal mossuk és szárítjuk. A (II) általános képletű intermediert az oldószer lepárlásával kapjuk, majd kívánt esetben tisztíthatjuk, például szilikagélen végzett kromatografálással. A (II) általános képletü intermedier amino-védőcsoportjának eltávolítása jól ismert módszerekkel hajtható végre [Gross és munkatársai: „The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology”, Academic Press, New York, N.Y. 3. kötet (1981)]; tekintettel kell azonban lenni a ß-laktäm gyűrű és az észterkötések bomlékonyságára. így például ha Q jelentése 1 - metil - 2 - metoxi - karboníl - vinil - amino - csoport, akkor a védőcsoport (az 1 - metil - 2 - metoxi - karbonil - vinil - csoport) egyszerűen eltávolítható úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet erős sav vizes oldatának ekvivalens mennyiségével kezeljük (erős savként például sósavat alkalmazhatunk) ínért oldószerben, — 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletü vegyület általában ekvivalens mennyiségű sósav vizes acetonos oldatával kezelhető. A reakció többnyire rövid idő alatt, általában egy órán belül lezajlik. Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a metil-aceto-acetát mellékterméket éteres exlrakcióval eltávolítjuk. Végül az (I) általános képletü vegyületet liofilizálással nyerjük ki hidroklorid sója alakjában. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése azido-, benziloxi - karbonil - amino - vagy 4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - csoport, átalakíthatok a megfelelő (I) általános képletü amino-vegyületté, úgy, hogy a (II) általános képletü vegyületet ismert módon katalitikus hidrogenolízisnek vetjük alá. A (II) általános képletü vegyületet hidrogénamoszférában, vagy hidrogént és egy közömbös hígító gázt is tartalmazó atmoszférában (például nitrogén '• agy argon jelenlétében) keverjük vagy rázzuk katalitikus mennyiségű hidrogenolízist segítő anyag jelenlétében. 01- dószreként alkalmazható előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkanol, úgymint metanol vagy izopropanol; valamilyen éter, úgymint tetrahidrofurán vagy dioxán; valamilyen kis molekulasúlyú észter, úgymint etilacetát vagy butilacetát; valamilyen klórozott szénhidrogén, úgymint diklórmetán vagy kloroform; víz, vagy a fenti oldószerek elegyei. Általában célszerű a reakciókörülményeket úgy megválasztani, hogy a kiindulási anyag feloldódjon. A hidrogenolízist általában 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 1 — 10 atmoszféra, előnyösen körülbelül 3-4 atmoszféra nyomáson hajtjuk végre. A hidrogenolízis során alkalmazott katalizátor valamilyen, az irodalomból erre a célra ismeretes típus, mint például valamilyen nemesfém, úgymint nikkel, palládium, platina vagy ródium. A katalizátort általában 0,5 —5,0, előnyösen ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletü vegyület súlyára számítva. Gyakran előnyös a katalizátort közömbös hordozóra felvinni; különösen előnyös a szénhordozós palládium katalizátor alkalmazása. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (1) képletü vegyületek savaddíciós sói is. Ezeket a savaddíciós sókat ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy az (I) képletü vegyület megfelelő oldószerrel (például vízzel, etilacetáttal, acetonnal, metanollal, etanollal vagy butanollal) készített oldatát a megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazó oldatta] reagáltatjuk. Ha a só kicsapódik, úgy azt szűréssel különítjük el. A kapott só kinyerhető az oldószer lepárlásával is, vagy vizes oldatok esetén liofilizálással. Különösen jelentősek a szulfátok, a hidrokloridok, a hidrobromidok, a nitrátok, a foszfátok, a citrátok, a tarlarátok, a pamoátok, a perklorátok, a szulfoszalicilátok, a benzolszulfonátok, a 4-toluol-szulfonátok és a 2-naftalinszulfonátok. Az (I) képletü vegyületek és sói ismert módszerekkel, például átkrislályosítással vagy kromatografálással tisztíthatok, de tekintettel kell lenni a ß-laktdm gyürürendszer és az észterkötések bomlékonyságára. A (IV) általános képletü intermedierek előállíthatok például a C reakcióvázlaton szemléltetett módon. A reakcióvázlat képleteiben M, Q és X jelentése a megadott. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy íz aminocsoportján védett (VI) általános képletü benzil-penicillin-sót legalább ekvimoláris mennyiségű, előnyösen legfeljebb 10-szeres feleslegben alkalmazott bisz(halogénmetil)-karbonáttal reagáltatjuk inert oldószer jelenlétében -20°C és 60 °C közötti, előnyösen 0-30°C hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószerek közé tartoznak azok a poláros szerves oldószerek, amelyeket a (II) általános képletü vegyületek előállításánál felsoroltunk. A III) általános képletű halogénmeti! - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonát intermediereket a (IV) általános képletü intermedierek előállításánál ismerteteti módszerekkel készíthetjük el, kiindulási anyagként a (VI) általános képletü penicillin-sók helyett penicillánsav - 1,1 - dioxid [(V) általános képletű vegyület] sóját alkalmazva. A bisz(klór-metil)-karbonátot fotokémiai klórozássa! állítjuk elő dimetilkarbonátból Kiing és munkatársai módszerével [Compt. rend., 170, 111, 234 (1920), referálja a Chem. Abstr. 14, 1304 (1920 ] a bisz(bróm - metil) - karbonátot és a bisz(jód - metil) - karbonátot a bisz(klór - metil) - származékból például nátriumbromiddal vagy kálium-jodiddal állíthatjuk elő ismert módszerekkel. Az (V) és (VI) általános képletü karboxilát sókat a megfelelő karbonsavakból készíthetjük el. Az M helyén alkálifémiont, például kálium- vagy nátriumiont tartalmazó sókat, előnyösen a 2 - etil- hexánsav megfelelő sójából kiindulva állíthatjuk elő. Általában az (V) vagy (VI) általános képletü karbonsavat feloldjuk etilacetálban, keverés közben ekvivalens mennyiségű nátrium- vagy kálium- 2 - etil - hexanoátol adunk hozzá és a kicsapódott (V) vagy (VI) általános képletű vegyület sóját szűrjük. Az (V) és (VI) általános képletü vegyületek olyan sói, amelyekben M jelentése tetrabutil-ammónium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
