188825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penicillanoil bisz(hidroxi-metil)-karbonát- származékok előállítására
1 188 825 2 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású új penicillanoil - bisz(hidroxi - metil - karbonát) - észterek előállítására. Az új vegyületek hidroxilcsoportja penicillánsav - 1,1 - dioxid - dal van észterezve, míg a másik hidroxilcsoport az a - amino-penicillin karboxil-csoportjával észterezett. A penicillánsav-1,1-dioxid (sulbactam) ismeretes a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, mint hatásos ß-laktamazinhibitor és baktériumellenes szer. A 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2 044 255 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben ismertetika (VII)általános képletü bisz-észtereket, amelyekben a sulbactam egy ismert baktériumellenes hatású penicillinnel van összekapcsolva metándiolon keresztül. A (VII) általános képletben R jelentése olyan acilcsoport, amely ismert baktériumellenes hatású penicillinekben, (például 2 - amino - 2 - fenil - acetil - vagy 2 - amino- 2 - (p - hidroxi - fenil) - acetil -) található meg. A 300 421 számú 1981. szeptember 9-én benyújtott Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben olyan (VII) általános képletü vegyületeket ismertetnek, amelyekben R jelentése (a) képletü csoport és ezen belül R jelentése valamilyen alkil- vagy alkoxicsoport. A 3 928 595 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban olyan baktérimellenes szereket ismertetnek, amelyekben két penicillin vagy két cefalosporin molekulát egy karbonátészter köt össze. Ezek a vegyületek az (A) általános képlettel jellemezhetők, amelyben R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R jelenti a penicillin vagy cefalosporin gyököt. A 2 985 648 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az ampicillint, azaz a 6 - [D- (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - peniciilánsavat írja le. Az amoxicillin, azaz a 6 - [D - (2 - amino - 2 - (p - hidroxi - fenil) - acetamido)] penicillánsav a 3 192 198 és az újra kibocsátott 28 744 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból ismerhető meg. A 2 985 648, a 3 520 876 és a 4 053 360 sz. USA szabadalmi leírások az amoxicillin p-acil-származékait ismertetik. A találmány szerinti új (í) általános képletü vegyületek igen jól felszívódnak emlősök emésztőrendszerén keresztül és felszívódásuk után gyorsan átalakulnak a-amino-benzi!-penicillinné (például ampicillinné vagy amoxicillinné) és penicillánsav 1,1-dioxiddá (sulbactammá). A találmány szerinti eljárásnál nyerjük továbbá a (II) általános képletü intermediereket, amelyek képletében Q jelentése könnyen aminocsoporltá alakítható, így azido-, benziloxi-karbonil-amino-, 4-nitro-bcnziIoxi-karbonil-amino-, vagy I -melil-2- metoxi-karbonil-vinil-amino-csoport. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott (III) és (IV) általános képletü intermedierek újak, és képletükben X jelentése könnyen lehasadó csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódalom és Q jelentése a megadott. A találmány tárgya tehát a (B) képletü penicillánsav származékainak előállítása; a (B) képletben a szaggatott vonal azt jelzi, hogy a szubsztituens a mag síkja alatt helyezkedik el. Ezeket a szubsztituenseket a-konfigurációjúnak nevezzük. A ( űü ) vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a két gyűrűs 5 mag síkja fölött helyezkedik el; ez utóbbi konfigurációt jí-konfigurációnak nevezzük. Az egyszerű vegyértékvonal azt jelöli, hogy a szubsztitens akár az a-, akár a ß-helyzetben elhelyezkedhet. A találmány szerinti (I), (II) és (IV) általános 10 képletü vegyületeket karbonsavak diésztereiként nevezzük el. így például az (I) képletü vegyületet, 6 - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - peniciilanoiloxi - metil - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonát - nak nevezzük; azt a (III) általános kép- 15 letü vegyületet, amelyben X jelentése jódatom, 1,1- dioxo - penicillanoiloxi - metil - karbonsav - jód- melilésztcrnek nevezzük. A leírás során - amennyiben kifejezetten mást nem említünk — olyan (I), (II) és (IV) általános 20 képletü vegyületeket írunk le, amelyekben (b) képletü csoport - amelyben Q jelentése aminocsoport vagy Q képletü csoport és Q jelentése a megadott —■ (D) konfigurációban van. Az (I) képletü vegyületek számos olyan módszerre] előállíthatok, amelyeket az irodalom észterek szintézisére leír. Előnyösen azonban sóképzéssel állíthatjuk elő az új vegyületeket egy karboxilát-só és egy halogénmelil-észlcr kondenzálásával. Kél 3Q előnyös előállítási eljárási az A és B reakcióvázlat ismertet. A reakcióvázlatok képleteiben Q jelentése a megadott, M jelentése karboxilát-sóképző kation, előnyösen nátrium- vagy káliumion, vagy N(CH) 35 képletü kation és X jelentése könnyen lehasadó csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. Az A és B reakcióvázlatokon szemléltetett reakciók során a (II) általános képletü, aminocsoportján védett vegyület előállítására a megfelelő karbo- 40 xilát-sót reagállaljuk például egy halogén-metilészterrel körülbelül ekvimoláris mennyiségben poláros szerves oldószer jelenlétében 0°C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 - 50 °C hőmérsékleten. Bár általában a reagenseket ekvimolá- 45 ris mennyiségben alkalmazzuk, a karboxilát-sót feleslegben — legfeljebb 10-szeres feleslegben - alkalmazzuk előnyösen. A reakciót számos oldószerben végrehajthatjuk, általában azonban előnyös egy viszonylag poláros szerves oldószert használni, 50 h0gy a reakcióidőt minél jobban lecsökkentsük. Oldószerként alkalmazhatunk például N,N - dimetil - formamidot, N,N - dimetil - acetamidot. N - metil - pirrolidont, dimetil - szulfoxidot, etil-acetálot, diklór-mctánt, kloroformot, acetont vagy he- 55 xamctil - föszforsav - triamidot. A reakció teljes lejátszódásához szükséges idő számos tényezőtől függ, igy például a reagensek elegyélől, a reakció hőmérsékletétől és az. oldószertől. Körülbelül 25 °C-on a reakcióidő általában 10 perctől 24 óráig terjed. À kapott, aminocsoporlján védett (II) általános képletü vegyületet ezután ismert módszerekkel izoláljuk. így például a reakcióelegyel felvesszük egy vízzel nem elegyedő oldószerben, például elilacetát-2
