188822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropán-karbonsav-származékok előállítására
1 188 822 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü ciklopropán-karbonsavszármazékok előállítására. Az (I) általános képletben A nitrilcsoportot, vagy-COOR általános képletű észtercsoportot, és R 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek fontos gyógyszeripari intermedierek, melyek főként a szulfinpirazon [Pfister: Helv. Chim. Acta44,232(1961)] előállítására használhatók. A szulfinpirazon köszvény gyógyítására, trombocita-funkció szabályozására, infarktus utókezelésére, stb. alkalmazható. Az A-helyén-COOR csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket először malonsavdietilészter és 1,2-dibróm-etán reagáltatásával állították elő [J. Am. Chem. Soc. 43, 2097 (1921)], amikor is a céltermék és további két észter keverékét kapták, mely keverékben a ciklopropán - 1,1 - dikarbonsav - dietilcszter 40 — 50 %-ot tett ki. A fenti eljárás javított változatát saját, T/27917 számú közzétett bejelentésünk ismerteti, mely szerint a három-komponensű észterkeverék komponenseire való szétválasztása a következő reakciólépés szelektív végrehajtásával késleltethető, és lényegesen leegyszerűsíthető. Az A helyén nitrilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ciánecetsav-etilészter és 1,2-dibróm-etán reakciójával állították elő [J. Am. Chem. Soc. 44, 413 (1922)]. A termékről, mely 80 %-os kitermeléssel keletkezik, utóbb kiderült, hogy meglehetősen sok reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz [J. Org. Chem. 30, 1951 (1965)]. A 157 332 számú japán szabadalmi leírás [C. A. 40,9475h (1949)] szerint malonsav-dietilészter vagy cián-ecetsav-észter és 1,2-diklór-etán zárt csőben lefolytatott hevítésekor nem (1) általános képletü vegyületek, hanem adipinsav-észter-származékok keletkeznek 2 mól észter és 1 mól diklóretán reakciója folytán. 1.2- Dibróm-etán és malonsav-dietilészter, vagy ciánecetsav-etilészter vízmentes kálium-karbonáttal katalizált reakcióját is leírták [Synth. Comm. 7, 559 (1977)]. Ekkor 70-73 %-os kitermeléssel (1) általános képletű vegyületek és a fennmaradó részben adipinsavészter-származékok keletkeznek, a reakció tehát nem szelektív. Nem szerencsés ezenkívül, hogy a reakciót dimetilformamidban végezték és az 1,2-dibróm-etánt 4x-es moláris feleslegben alkalmazták, mert mind a terméket, mind a dibróm-etánt nehéz az oldószertől elválasztani. 1.2- Dibróm-etán és malonsav-dietil (vagy dimetil)-észter ion-pár extrakciós technikával végzett reakciója is ismert [J. Org. Chem. 40, 2969 (1975)]. A reakciót 50 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatban, mólekvivalens mennyiségű trietil-benzilammóniumklorid jelenlétében végezték, termékként azonban nem (I) általános képletü észtereket, hanem ciklopropán-dikarbonsavat kaptak. 1.2- Dibróm-etán és malonsav-di-(tercier-butil)észter 50 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatban, folyadék-folyadék fázis-transzferkatalízissel végzett reakcióját lengyel kutatók írták le [Roczniki Chemii 47, 89 (1973)]. A reakcióban nem (I) általános képletű, hanem azzal rokon szerkezetű vegyületek keletkeznek, melyek nem alkalmasak pirazolidindionok (pl. szulfinpirazon) közvetlen előállítására. A 78 149 953 számú japán szabadalmi leírás [C. A. 90, 151 600 (1979)] 1,2-dibróm-etán és malons av-dietilészter folyadék-folyadék fázis-transzfer katalízissel végzett reakcióját ismerteti. A reakcióban A helyén -COOC2H5-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület keletkezik 37-40 %-os kitermeléssel. A gyenge kitermelés hidrolízises mellékreakciója következménye. E reakciót reprodukáltuk, és az eredményét összehasonlító példa formájában is közöljük. Áz eddig ismert eljárások hátránya, hogy nem- r csak a kivánt célvegyületet tartalmazza a termék, hanem jelen van jelentős mennyiségű reagálatlan kiindulási anyag és/vagy melléktermék is. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy (II) általános képletü vegyületet, ahol A és R jelentése az(I) általános képletnél megadottal egyező, 1,2-dihalogén-etánnal reagáltatunk a szilárd-folyadék fázis-transzfer katalízis körülményei között, akkor a reakció megfelelően szelektív, és praktikusan csak ? kivánt (I) általános képletü termék keletkezik megfelelő kitermeléssel. Felismerésünket meglepőnek tartjuk, hiszen a csak folyadék fázisban végrehajtott katalízis (folyadék-folyadék transzferfolyamat) általában jobb eredménnyel szokott járni, mint a szilárd-folyadék fázisok között végbemenő reakció. Azt találtuk továbbá, hogy szilárd fázisként legjobban az alkálifém-karbonátok alkalmazhatók, előnyösen vízzel nedvesített formában. Folyadék fázis céljára elsősorban benzol vagy valamely benzolhomológ alkalmas, de számításba jöhetnek maguk a folyékony halmazállapotú reaklánsok is. Meglepő módon kiderült, hogy az (I) általános képletü vegyületek szelektív előállítására nemcsak az 1,2-dibróm-etán, hanem az 1,2-diklór-etán is alkalmas. Az utóbbi és (II) általános képletü vegyülitek reagáltatásával ugyanis adipinsav-észter-származékokat kaptak korábban. Áz 1,2-diklór-etán rendkívül előnyös reaktáns, alacsony forrpontja és gazdaságos beszerezhetősége miatt. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletü ciklopropán - karbonsav - származékok előállítására (II) általános képletű vegyületekből- az (I) és (II) általános képletekben A nitrilcsoportot vagy -COOR-csoportot és R 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent - oly módon, hogy a (II) általános képletü vegyületet 1,2-diklór-elánnal reagáltaljuk a szilárd-folyadék fázis-transzfer katalízis körülményei között, katalizátorként kvaterner-ammónium sót, tercier amint, vagy foszfónium-sót alkalmazva. A találmány tárgya továbbá új eljárás az (I) általános képletü ciklopropán - karbonsav - származékok előállítására valamely (II) általános képletű vegyület és 1,2-dibróm-etán reagáltatásával alkálifémkarbonát jelenlétében a fázis-transzfer ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2 diJ# * *
