188805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonilkarbamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 805 2 8. példa N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) -N' - ciklohexil - karbamid 0,4 g N - (4 - [2 - (l - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - tiokarbamidot (Olvadáspont: 208-210 "C, előállítás: a 4. példával analóg módon ciklohexil-mustárolaj felhasználásával) és 0,16 g sárga higany-oxidot 30 ml metanolban 5 órán keresztül 50 - 55 °C hőmérsékleten kevertetünk. Szűrés után a szürletet bepároljuk és maradékként N = (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro- 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - izokarbamid - metilétert kapunk. Az izokarbamid-metilétert 5 ml koncentrált sósavval és 10 ml dioxánnal néhány percig gőzfürdőn melegítünk. Jeges vízzel történő hígítással kicsapjuk az N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo- kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil)- N" - ciklohexil - karbamidot. Etanol/dimetil-formamid elegyből átkristályosítva Olvadáspont: 213 —215'C. Kitermelés: >40%. Az 5. példában felhasznált 1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - 6 - klór - kinolin - 3 - karbonsavat (olvadáspont: 258-260 °C) 1,2 - dihidro - 2 - oxo - 6 - klór - kinolin - 3 - karbonsav (olvadáspont: nagyobb mint 310 °C) dimetil-szulfáttal végzett metilezésével állítjuk elő. Ez utábbi 5 - klór - 2 - nitro- benzal - malonsav FeS04-gyel ammóniás oldatban végzett reduktív ciklizálásávai nyerhető. A 6. példában felhasznált 1,6 - dimetil - 1,2 - dihidro - 2- oxo - kinolin - 3 - karbonsavat (olvadáspont: 238 —240 °C) 1,2 - dihidro - 2 - oxo - 6 - metil - kinolin - 3 - karbonsav (olvadáspont: 320 °C) és dimetil-szulfál reakciójával állíthatjuk elő. Az 1,2 - dihidro - 2 - oxo - 6 - metil - kinolin - 3 - karbonsav 5 - metil - 2 - nitro - benzal - maionsavból (olvadáspont: 180- 182 °C) nyerhető Fe- S04-gyei ammóniás oldatban. 9. példa N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - propil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamid 2,0 g 4 - (2 - [1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido] - propil) - benzolszulfonamidot (olvadáspont: 199-200 °C, előállítás: I - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karbonsav és 4 - (2 - amino - propil) - bcnznlszulfonamid reakciójával az 1. példával analóg módon) 1,38 g kálium-karbonáttal (őrölt) 100 ml butanon-2-ben 4 órán keresztül 0,68 g ciklohexilizocianáttal kevertetünk visszafolyatás közben. Lehűlés után leszűrjük a kiváló sót, oldjuk 100 ml vízben és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az először kissé olajosán kiváló N - (4 - [2 - (1 - metil -1,2-dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - propil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamidot nitrometánból és kétszer etanolból átkristályosiljuk. Olvadáspont: 183- 185 °C. Kitermelés: >60%. Analóg módon állítható elő: N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - propil] - benzolszulfonil) - N' - (4 - metil - ciklohexil) - karbamid Olvadáspont: 138-140 °C (etanolból) N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolilin - 3 - karboxamido) - propil] - benzolszulfonil) - N' - butil - karbamid Olvadáspont: 154- 155 °C (nitrometánból) 10. példa N - (4 - [2 - (1,6 - dimetil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo- kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamid, d) eljárás 3,9 g 4 - [2 - ( l ,6 - dimetil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo- kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzol - szulfinsavat (előállítva a megfelelő szulfoklorid nátriumszulfites redukciójával) 2,7 ml tionilkloriddal kezelünk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 0,85 g N-butil-karbamid 15 ml piridinben felvett szuszpenziójához adjuk és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután jégre öntjük és hígított sósavval megsavanyítjuk. Izolálás után 1 %-os ammónium-oldattal kezeljük, és ismételten leszűrjük. Az így kapott szulfmil-karbamidot 20 ml dimetilformamidban oldjuk és szobahőmérsékleten vizes káliumpermanganát oldattal elegyítjük a reakcióelegy maradandó elszíneződéséig. Ezután nátriuinszullittal elszíntelenítjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szürletet hígított sósavval megsavanyítjuk. A kiváló N - (4 - [2 - (1,6 - dimetil - 1.2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamidot nitrometanból t k r i s t á 1 y o s í t j u k. Olvadáspont: 226-228 °C. Kitermelés: 30%. 11. példa N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamid, e) eljárás 3,2 g N - ]4 - (2 - amino - etil) - benzolszulfonil)- N' - ciklohexil - karbamidot 0,4 g nálriumhidroxiddal 20 ml vízben és 100 ml acetonban oldunk. Ehhez az oldathoz kcvcrtetés és jéghűtés közben 2.4 g I - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo - kinolin - 3 - karbonsav - klorid (előállítva a karbonsav és tionil k lórid reakciójával) 30 ml acetonban felvett oldatát csepegtetjük, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az acetont lepároijuk, a maradékot vízzel hígítjuk és 2 N sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük és etanol/ dimetilformamid elegyből átkristályosítjuk. A ka& 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
