188805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonilkarbamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 805 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü szulfonil-karbamidok vagy fiziológiailag elfogadható sói, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó vércukorszint-csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1-helyzetben benzilcsoporttal szubsztituált benzolszulfonil-karbamidok előállítását és vércukorszint-csökkentő hatóanyagként történő alkalmazását ismerteti a 173 606 számú magyar szabadalmi leírás. Az ismert hatóanyagok hatékonysága azonban, különösen alacsony felhasználási menynyiségek és koncentrációk esetén mértékében és időtartamában nem mindig kielégítő. Az (I) általános képletben Y jelentése 2-3 szénatomos alkiléncsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése hidrogén-, klóratom vagy meíilcsoport, R2 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 5-6 szénatomos cikloalkil-, alkil-cikloaikil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkenil-csoport. Az (I) általános képletben Y előnyös jelentése — CH2 —CH2 —, R előnyös jelentése metilcsoport, R! előnyös jelentése hidrogénatom és R2 előnyös jelentése ciklohexilcsoport. Azt találtuk, hogy az (1) általános képletü szulfonil-karbamidok és sói előállíthatok, ha a) egy 4-helyzetben egy (a) általános képletü csoporttal, a képletben Y, R, R1 jelentése a fenti, szubsztituált benzolszulfonil-karbaminsav származékot R2-NHj általános képletü aminnal vagy annak sójával reagáltatunk vagy egy (II) általános képletü szuífonamidot, a képletben Y, R, R1 jelentése a fenti, vagy annak sóját egy R2-ve! szubsztituált karbaminsav származékkal reagáltatunk, vagy b) egy (a) általános képletü csoporttal, a képletben Y, R, R1 jelentése a fenti szubsztituált benzolszulfonil-izokar'oamid-étert hasítunk, vagy c) egy (a) általános képletü csoporttal, a képletben Y, R, R1 jelentése a fenti, szubsztituált benzolszulfonil-tiokarbamidban a kénatomot oxigénatomra cseréljük, vagy d) a megfelelő fenil-szulfinil-karbantidot oxidáljuk, vagy e) egy (11!) általános képletü benzolszulfonilkarbamidot (IV) általános képletü sav reakcióképes származékával, előnyösen halogenidjével, a képletben R és R1 jelentése a fenti, acilezünk, vagy f) egy (V) általános képletü szubsztituált benzoiszulfonil-halogenidet, a képletben Y, R, R1 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, R2-vei szubsztituált karbamiddal reagáltatunk és a kapott sót kívánt esetben a szabad vegyilletté alakítjuk vagy a kapott vegyülelet bázissal kezelve sóvá alakítjuk. Az a) eljárásban említett benzolszulfonü-karbamidsav-származék például a szulfonil-karbarninsav-észter, -tiokarbaminsav-észter, -karbamid, -szemikarbazid vagy szemikarbazon. Előnyösen a benzolszulfonil-karbaminsav-észter és amin reakcióját alkalmazzuk. A 4-helyzetben szubsztituált benzolszulfonamid átalakításához használt R2-vel szubsztituált karbaminsav származék lehet például a megfelelő izocianát, karbaminsav-észter, tiolkarbaminsav-észter, 5 karbaminsav-halogenid vagy karbamid. A szulfonamidot előnyösen izocianáttal vagy karbaminsavkloriddal reagáltatjuk. Az említett benzolszulfonil-karbaminsav-észterek, illetve -tiolkarbaminsav-észterek alkoholkom- 10 ponensként alkil-, aril- vagy heterociklusos csoportot tartalmaznak. Minthogy ez a csoport a reakció során leszakad, kémiai szerkezete nem befolyásolja a végterméket és így széles határok között változtatható. Ugyanez érvényes az N - R2-vel szubszti- 1 f tuált karbaminsav-észterekre, illetve megfelelő tiolkarbaminsav-észterekre. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt benzolszulfonil-karbamidok a karbamidrésznek a szulfonilcsoporttal ellentétes ol- 20 dalán szubsztituálatlanok vagy egyszeresen, illetve előnyösen kétszeresen szubsztituáitak. Minthogy ez a szubszlituens az aminnal történő reakció során leszakad, szerkezete széles határok között változhat. Az alkil-. aril-, acil- vagy heterociklusos csov' porttal szubsztituált benzol-szulfonil-karbamidok mellett alkalmasak a benzol-szulfonil-karbamoilimidazolok és más hasonló vegyületek, valamint bisz-benzol-szulfonil-karbamidok, melyek a nitrogénalom egyikén további szubsztituenseket, például, metilcsoportot hordanak. Az ilyen típusú bisz-benzol-szulfonil-karbamidokat vagy N-benzol-szulfonil-N’-acil-karbamidokat R2-vel szubsztituált aminnal reagáltatjuk és a ka- 35 pott sót magasabb, előnyösen 100 °C feletti hőmérsékletre hevítjük. Alkalmasak továbbá R2-vel szubsztituált karbamidok vagy R2-vel szubsztituált olyan karbamidok. melyek a másik nitrogénatom egyszeresen 40 vagy előnyösen kétszeresen szubsztituáitak; ezeket 4-helyzetben (aj általános képletü csoporttal szubsztituált benzolszulfonamiddal reagáltatjuk. Ilyen kiindulási anyagként szóba jöhet például az N-ciklohexil-karbamid. a megfelelő N'-acetil-, N'- 45 cikîohexil-, N', N'-difenil- (ahol a két fenilcsoport sz.ubsztituálva vagy közvetlenül vagy egy - CH2 —, -NH-, -O— vagy -S- hídon keresztül összekötve lehet), N'-metil-N'-fenil-, N, N-diciklohexilkarbamid. valamint ciklohexil-karbamoil-imida- 50 zol, -pirazol vagy -triazol. valamint a fenti vegyületek olyan származékai amelyek a ciklohexilcsoport helyén más, az R2 jelentésébe eső szubsztituenst tartalmaznak. A b) eljárás során kiindulási anyagként használt 55 benzolszulfonil-parabánsav, -izokarbamid-éter. - izoliokarbamid-éter vagy -halogén-hangyasavamidin hasítását célszerűen bázis jelenlétében végezzük. Az izokarbamid-élert savas közegben is eredményesen hasíthatjuk. 60 A megfelelően szubsztituált benzolszulfoniltiokarbamid tiokarbamidcsoportjában lévő kénatomot a szokásos módon, például nehézfémek oxidjai vagy sói segítségével vagy oxidálószerek. igy hidrogénperoxid, nátrium-peroxid. salétromos sav 2
