188805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonilkarbamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 805 2 vagy permanganát felhasználásával cseréljük ki oxigénatomra. A tiokarbamid foszgénes vagy l’oszfor-pentakloridos kezeléssel is kénmentesíthető. A köztitermékkénl kapott klór-hangyasavamidint, illetve karbodiimidet alkalmas módon, így elszappanosítással vagy víz addícióval benzol-szulfonil-karbamiddá alakítjuk. À fenil-szulfinil-, illetve fenil-sztflfenil-karbamidot önmagában ismert módon, előnyösen oxidálószerekkel, így permanganáttal vagy hidrogénperoxiddal oxidáljuk. A szulfonil-karbamidok e) eljárás szerinti acilezését a (IV) általános képletü sav, a képletben R és R1 jelentése a fenti, reaktív származékaival, így például halogenidjével, vegyes anhidridjével vagy aktív észterével végezzük. Szulfonil-, -halogenidként az í) eljárásban különösen a kloridot használjuk. A fiziológiailag alkalmas sókat a szokásos módon állítjuk elő. Sóképzésre különösen alkalmasak az alkálifém és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, valamint fiziológiailag alkalmas szerves bázisok. A találmány szerinti eljárás foganatosítása során a reakciókörülmények széles határok között változhatnak és a mindenkori feltételekhez igazíthatok. A reakciót például oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten végezzük. A kiindulási anyagtól függően az egyik vagy másik, találmány szerinti eljárás egyes esetekben a kívánt konkrét benzolszulfonil-karbamid csak alacsony kitermeléssel állítható elő, így annak szintézisére kevéssé alkalmas. Az ilyen, meglehetősen ritka esetekben szakember számára nem okoz nehézséget a kívánt vegyülelet egy másik, találmány szerinti eljárással előállítani. A kiindulási anyagként használt 1-helyzetben szubszliíuált 1,2-dihidro-2-oxo-kinoIin-3-karbonsavak az irodalomban ismertek. A megfelelő 1,6-diszubsztituált-l,2-dihidro-2-oxo-kinolin-3-karbonsavak analóg módon előállíthatók. A kapott vegyületet előnyösen átkristályosítással tisztítjuk. A tisztítás egy másik módszere, hogy a terméket egy kristályos (alkáli-)sóból megfelelő oldószerrel felszabadítjuk. A találmány szerinti előállított vegyületek kitűnnek értékes farmakológiai tulajdonságukkal, különösen vércukorszint-csökkentő hatásukkal. így felhasználhatók gyógyszerként, különösen antidiabetikumként. A találmány szerint előállított benzolszulfonilkarbamidok vércukorszint-csökkentő hatását mérhetjük például oly módon, hogy a szabad vegyületet vagy annak nátriumsóját a szokásos módon táplált nyulaknak adagoljuk és a vércukorszintct a szokásos módon Hagedorn-Jensen szerint vagy autoanalizátorban hosszabb időn keresztül mérjük. A vércukorszint-csökkentő hatás rutinszerű például 10 mg, 2 mg vagy 0,4 mg hatóanyag/kg vizsgálati állat dózisú adagolással mérjük a szokásos módon. A következő A - D vagyületeket 2 mg/kg dózisban adagoltuk nyulaknak orálisan és a vércukorszintet hosszabb időn keresztül autoanalizátorban vizsgáltuk. A kapott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. A: N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo- kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklohexil - karbamid - nátriumsó B: N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo 6 - klór - kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - butil - karbamid C: N - (4 - [2 - (1 - metil - 1,2 - dihidro - 2 - oxo- kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - ciklopentil - karbamid D: N - (4 - [2 - (1 - metil - 1.2 - dihidro - 2 - oxo- kinolin - 3 - karboxamido) - etil] - benzolszulfonil) - N' - (3 - metil - ciklopentil) - karbamid Táblázat Ve- Vércukorszint-csökkentés nyulakon gyű- 2 mg/kg p.o. adagolásnál let 1 óra 3 óra 5 óra 24 óra 48 óra A 32 35 34 28 28 B 34 38 39 35 0 C 34 43 44 42 26 D 26 31 34 37 5 A találmány szerint előállított benzolszulfonidkarhamidok kitűnnek erős vércukorszint-csökkentő futásukkal. További előnyük, hogy a szervezet által jól elviselhetők. A vegyületek jó tulajdonságai megengedik, hogy a diabetes mellitus kezelésekor olyan kis dózisokat alkalmazzunk, hogy az. csak a pankreáz alkalmazkodóképességét normalizálja, amely a magas vércukorszint miatt igen lecsökken. A találmány szerint előállitott benzolszulfonükarbamidokat előnyösen orális adagolásra alkalmas készítmény formájában alkalmazuk a diabetes mellitus kezelésére. A hatóanyagot felhasználhatjuk szabad vegyület vagy só formájában, illetve olyan anyagokkal keverve, melyek sóképződéshez vezetnek. Sóképzéshez használhatunk például lúgos anyagokat, így alkálifém vagy alkáliföldfémhidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot. A készítmények a benzolszulfonil-karbamid, illetve annak sója mellett tartalmazhatnak más hatóanyagokat is. Gyógyszerkészítményként főleg a tabletta jön szóba, amely a benzolszulfonil-karbamid, illetve annak sója mellett a szokásos hordozó- és segédanyagokat, így talkumot, keményítőt, tejcukrot vagy magnéziumsztearátot tartalmaz. A gyógyszekészítmény előállítása során előnyös lehet, ha a hatóanyagot vagy hatóanyagokat őrölt vagy finoman kicsapott formában alkalmazzuk. A hatóanyagként bcnzolszulfonil-karbamátot tartalmazó gyógyszerkészítményt, például az adalékanyagokat tartalmazó vagy nem tartalmazó tablet5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 . 60 65 3
