188796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf szerkezetű, vízmentes kálcium-glükonát-III előállítására
1 188 796 2 A találmány tárgya eljárás amorf szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-IIl előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított termék mind kristálytani, mind spektroszkópiai jellemzői reprodukálhatóan és szignifikánsan eltérnek a már ismert monohidrát, ill. vízmentes kalcium-glukonát megfelelő adataitól, technológiai jellemzői pedig minden korábbi módosulatnál kedvezőbbek. Ismert, hogy a kalcium-glukonátnak jelentős szerepe van a humán gyógyászatban, fő indikációs területe az emberi szervezet anyagcsere-szabályozása, allergikus tünetek kezelése [Knoll J.: Gyógyszertan 566., ill. 571. oldal. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1971]. A kalcium-glukonát vegyületet, melynek kereskedelmi formája csaknem kizárólag az ortorombos monohidrát, igen régóta ismerik és a legkülönbözőbb területeken használják fel. A vegyület gyógyászati jelentőségén túl még igen széleskörű az ipari felhasználása, így például építőipar területén; cementkötés gyorsítására, fémipar területén; fémfelületek kezelésében, bevonásában, textilipar területén; felületkezelésben, élelmiszeriparban; ételízesítőként hasznosítják. A kalcium-glukonátnak a nemzetközi tudományos nyilvántartásban (Joined Committee for Powdered Diffraction Standard, International Center for Diffraction Data, Pennsylvania, USA) kettő, megfelelően definiált kristályszerkezete ismert: 1. Az ortorombos formában kristályosodó kalcium-glukonát-I-monohidrát, mely vizes oldatból lassú kristályosítással nyerhető. 2. A monoklin alakzat, mely vízmentes kalcium-glukonát-I és az ortorombos formából Zief és Bamardt módszerével állítható elő [Carbohydrates Res. 1975. 45 (1) 320). Az ipari gyakorlatban a glukóz kémiai vagy biológiai oxidációját követően - a megfelelő kalciumsó jelenlétében az alábbi módszereket használják kalcium-glukonát kinyerésére: 1. Előállítható 20-40 órás kristályosítással, steril körülmények között (például a 2 651 592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eljárva). 2. Ismert módszer a porlasztásos szárítás (például a 851 804 számú belga szabadalmi leírás szerint eljárva). 3. Vízzel elegyedő oldószerrel hígítva a vizes oldatot szobahőmérsékleten kicsapják vagy kristályosítják (például 851 804 számú belga szabadalmi leírás szerint eljárva). Ezen eljárások azonban nem foglalkoztak azzal, hogy a terméket egységes és ezen belül kedvező kristályszerkezettel nyerjék ki. Emiatt a kapott termék nem mindig azonos kristályszerkezetű, és a kitermelések nem érik el a kívánt szintet. Nem pontosan definiált, de amorf szerkezetűnek deklarált kalcium-glukonát előállítását ismerteti a 85 185 sz. lengyel szabadalmi leírás. Az eljárás szerint a kalcium-glukonát vizes oldatát hosszadalmas hőkezelésnek vetik alá, majd csökkentett nyomáson a víz nagyrészét lepárolják. A fenti eljárás kellemetlen hátránya, hogy igen energiaigényes, továbbá a kapott termék tisztasága és morfológiája sem mindig kedvező. A találmány célja az, hogy egységes szerkezetű, technológiailag könnyen kezelhető terméket biztosító eljárást dolgozzunk ki. Munkánk során feltételeztük, hogy a termék mennyiségét és a termék minőségét döntően befolyásolhatja a keletkező kristályszerkezet, ezért részletes vizsgálatokra előállítottuk a korábbi eljárásokban keletkező kalcium-glukonát-I-monohidrátot. A forma azonosságát röntgenográfiás vizsgálattal, valamint IR-spektrum felvételével igazoltuk. Jellemző hullámszámok; 787 cm"1, 824 cm"1,877 cm"1,1300 cm"1 (I. ábra). A termék kezelhetőségének és stabilitásának vizsgálata során azt találtuk, hogy az ortorombos alak változó tűs kristályokból áll, ezek kisebb-nagyobb konglomerátumokat képeznek. A konglomerátumok számától és nagyságától függ - mégpedig igen változó mértékben - a termék szűrhetősége, illetve térfogatsúlya. Hőstabilitási vizsgálat szerint az anyag 120 °C-nál bomlik. Meglepő módon kísérleteink eredményeként azt találtuk, hogy ha vizes kalcium-glukonát oldatban 25-85 °C hőmérsékleten a gócképződést szerves oldószerrel indukáljuk, az eddig ismerttől eltérő, vízmentes, amorf szerkezetű kalcium-glukonátot kapunk. Találmányunk tehát eljárás amorf szerkezetű, vízmentes kalcium-glukonát-III előállítására, amely abban áll, hogy kalcium-glukonát vizes oldatát 2-5 súlyrésznyi vízzel elegyedő szerves oldószerrel, 25 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük, majd 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót és a kivált amorf terméket elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított kalcium-g!ukonát-]II-t az jellemzi, hogy sem kristályvizet, sem oldószerzárványt nem tartalmaz. A keletkező kristályok szemcsemérete és alakja az adott mérési módszeren belül csak kis eltérést mutat, konglomerátumok nem képződnek. Az új szerkezetű kristályok termikusán stabilabbak, csak 180 °C fölött bomlanak. A találmány szerinti eljárással előállított tennék az alábbi előnyökkel rendelkezik; 1. A leválasztott anyag jól szűrhető. 2. A kitermelés 12-15 %-kal jobb, mint a korábbi kristályosítási eljárásokkal elérhető hozam, a tökéletesebb leválasztás és a jobb kezelhetőség következtében. 3. A termék hőstabilitása jobb az eddig ismertnél, ennek jelentősége abban áll, hogy 180 °C-on is biztonsággal sterilizálható. 4. A kapott termék nem tartalmaz kristályvizet és a minőség eléri az Egyesült Államok XX. Gyógyszerkönyvének minőségi kritériumait. A találmány szerinti eljárással előállított termékek kristályformáját 10x40-es nagyításban vizsgáltuk, Zeiss típusú mikroszkópon. Kristályszerkezetét röntgendiffrakciós vizsgálattal, HZG 4 I C típusú röntgendiffraktométerrel határoztuk meg. Cu-cső (CuK = 1,5405 10~10 m), Niszűrő (sebesség 17perc). Papírseb. 1 cm/perc. Mintatartó: Al-plexi. Az infravörös színképek felvétele „Perkin-Elmer 257” spektrométeren történt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
