188763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására
3 188 763 4 képeznek, majd a savkloridból alkohollal állítják elő a kívánt észtert. A savkloridokkal való műveletek hátránya, hogy üzemben igen nehézkesen valósíthatók meg, mivel a tionilklorid feleslegtől éteres mosással és dckantálással lehel csak megszabadulni, továbbá a savkloridok igen érzékenyek nedvességre. Az ismert eljárás egy harmadik változata szerint a savból az igen nehezen hozzáférhető, nehezen beszerezhető hexametilén-foszforsavtriamid oldószerben sót képeznek, majd az így kapott sót vagy valamilyen mérgező, vagy valamilyen nehezen hozzáférhető alkilhalogeniddel alakítják a megfelelő észterré. Az alkilhalogenidekkel végzett észterré alakításnál azonban fennáll bizonyos mértékű N-alkileződési veszély is, mely a kívánt észter kitermelésének csökkenéséhez vezet. További hátrányt jelent, hogy az ismert eljárás valamennyi variációja esetén szükséges a kapott termék álkristályosítása abból a célból, hogy valóban izomcrincnlcs anyagot kapjunk. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű vegyületeket immóniumsó alakjában vetjük alá katalitikus hidrogénezésnek és oldószerként alifás alkoholok helyett dimctilformamidot használunk, szlcrcoszclcktívcn csupán kevés (lile) általános képletű transz-izomerrel szennyezve kapjuk meg a racém cisz (II la) és (111b) általános képletű vegyületek keverékét. Mivel a (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek kristályosítással csak nehezen tisztíthatok meg az őket szennyező (lile) általános képletű transz vegyületektől, azt találtuk, hogy ha a kristályosítás helyett először alkalikus hidrolízist, majd foszforoxikloridos kezelést alkalmazunk, akkor az így kapott kevés transz izomerrel szennyezett (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek a reakcióelegy alkalmas feldolgozásával, például a reakcióelegy bepárlása után kapott maradék kristályosításával tisztán, transz-izomer mentesen állíthatók elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a 171 660 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelő hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és akrilsav-metilészter reakciójával állíthatjuk elő. A dimetil-formamidban végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel kapott racém (Illa)és (Illb) általános képletű vegyületeket a 177 500 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon rczolváíhatjuk, és ebben az esetben az eljárás további lépéseit már az optikailag aktív (Illa) vagy az optikailag aktív (Illb) általános képletű vegyületekkel külön-külön folytathatjuk le. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém, azaz a (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek keverékével végezzük el a még hátralevő reakciólépéseket. Az előző esetben a találmány szerinti eljárás végén optikailag aktív (la) vagy (1b) általános képletű vegyületeket állítunk elő, az utóbbi esetben racém, (la) és (lb) általános képletű vegyületek keverékét állítjuk elő. A (Illa) és/vagy (Illb) általános képletű vegyületek hidrolízisét ismert módon valamilyen szervei len bázissal, előnyösen alkálifémhidroxiddal, vizes alkoholban végezzük. A (IVa) és/vagy (IVb) általános képletű vegyületek és a foszforoxiklorid reakcióját ismert módon célszerűen a foszforoxiklorid feleslegében hajthatjuk végre a szobahőmérséklettel megegyező hőmérsékleten. A reakcióelegy feldolgozása után a kevés transz izomerrel szennyezett cisz terméket olaj alakjában kapjuk, amelyet metanollal kristályosítunk és így tiszta transz izomer mentes (Va) és/vagy (Vb) általános képletü vegyületet állítunk elő. Az (Va) és/vagy (Vb) általános képletű vegyületek és az R1—OH általános képletű alkohol reakciójánál alkalmazott R3—OMe általános képletű alkálifémalkanolátként például kálium- vagy nátrium-tercierbutilátot, nátrium- vagy kálium-tercier-amilálot stb. használhatunk. A reakciót célszerűen emeltebb hőmérsékleten, így a reakcióelegy forrási hőmérsékletén, mely gyakorlatilag megegyezik az alkalmazott R1—OH általános képletű alkohol forráspont hőmérsékletével, hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított (la) és/ vagy (Ib) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással az ismert eljáráshoz képest kétszeres kitermeléssel állíthatunk elő tiszta (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (±) - Cisz - la - etil -lß- (2’ - metoxikarbonil etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oklahidro - indolo[2,3-a]kinolizin 20,00 g (45,6 mmól) I - etil - I - (2’ - metoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3- ajkinolizin - 5 - íum - perklorátot (171 660 sz. magyar szabadalmi leírás) 100 ml dimetilformamidban 10 g (10 %-os) csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (körülbelül 1,5 óra) a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk, kétszer 10 ml dimetilformamiddal mossuk, a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk, majd a reakcióelegyet 6,7 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatta! alkalikussá tesszük, további 150 ml vizet adunk hozzá és a kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 15 g 12bß-t ransz-izomcrrcl szennyezett cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 97 %. Olvadáspont: 135-140 °C. 2. példa (±) - Cisz - lu - etil - lß - (2' - karboxi - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12b31a - oktahidro - indolo[2,3-a]kinoiizin 15,00 g (44,1 mmól) ( f ) - la - etil - l|) - 2(2’ - metoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,l2bu- és 12b|) - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin keverékét 142 ml etanol és 6,5 ml víz elegyében 7,5 g szilárd nátriumhidroxid hozzáadása után visszafolyató !űitö alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék szilárd anyagot 90 ml vízben oldjuk. Az. oldat pH-ját ccetsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
