188763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására

5

188763

6

val 6-ra állítjuk, a kivált savkeveréket szűrjük, 15 ini vízzel mossuk, szárítjuk.

így 13,68 g (±) - cisz - la - etil - Iß - (2’ - karboxi - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,l2ba - oktahidro - indolo[2,3- ujkinolizint, amelyet kevés l2bß-(ransz-izomer kísér, állítunk elő.

Kitermelés: 95 %.

Olvadáspont: 230 — 235 °C.

3 példa

( ± )-Cisz- l4-oxo-E-homo-eburnán(3a, 17a)

A 2. példa szerint előállított 13,68 g (41,96 mmol) (±) - cisz - la - etil - Iß - (2’ - karboxi - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba- és -I2bß - oktahidro - indo!o[2,3- alkinolizinl a nedvesség kizárása mellett 138 ml foszforoxi-kloridban szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután a homogén oldatot 138 ml vízmentes benzollal hígítjuk és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajos állapotú anyagot 90 ml diklór-mctánban oldjuk, az oldathoz külső jeges hűtés és állandó keverés közben 30 ml jeges vizet adunk, majd tömény vizes nátrium-karbonát oldattal addig kezeljük, amíg a vizes rész pH-ja tartósan lúgos (pH: 9) marad. Ekkor a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt további háromszor 10 ml diklór-melánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt 11,1 g olajos állapotú anyagot 27 ml, 3 ml diklórmetánt tartalmazó metanolból kristályosítjuk.

Ilyen módon 840 g epimermentes (± )-cisz-14-oxo- E-homo-eburnánt állítunk elő.

Kitermelés: 65 %.

Olvadáspont: 168- 169 °C.

A termék egyéb fizikai tulajdonságai megegyeznek a 163 769 sz. magyar szabadalmi bejelentésben leírtakkal.

4. példa

( :fc ) - Cisz - la - etil - Iß - (2' - szék - buloxikarhonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12bu - oktahidro - indolo[2,3- ajkinolizín

5,00 g (16,2 mmól) a 3. példa szerint előállított (±)-cisz-l4-oxo-E-homo-cburnánt (3a,17a) 0,75 g (6,7 mmól) kálium-lcrc-butilát jelenlétében, állandó keverés közben kalcium-kloridos csővel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 50 ml vízmentes szekunder-butanolban 1 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldat pH-ját jégecettel 6-ra állítjuk, az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a maradék olajos anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 10 ml 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal cxlraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a 4,40 g párlási maradékként kapott olajos állapotú anyagot 10 ml acctonilrilből kristályosítjuk.

így 4,05 g (±) - cisz - la - etil - Iß - (2' - szék -butoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő.

Kitermelés: 65,4 %.

Olvadáspont: 146 — 147 °C (acetonitrilből).

IR(KBr): 3400 (indol NH): 2800, 2750 (Bohlmann sávok): 1718 cm 1 (észter CO).

Analízis eredmények a C^H^NjOj összegképlet (mólsúly: 382,55) alapján számított: C 75,34 %, H 8,96 %,

N 7,33 % ;

talált: C 75,04 %, H 9,15 %,

N 7,55%.

'H NMR(CDCIj): 5 = 7,68 (s, 1H, NH); 7,0-7,6 (m, 4H, Ar); 4,72 (sextett, J = 6,5 Hz, 1H,— CH—O- észter); 3,32 (s, IH, 12bH); 1,3-3,1 (m, 18H); 1,12 (t, J = 2,5 Hz, 3H, CHj, butil C—4); 1,10 (d, J = 6 Hz, 3H, butil C—1) ; 0,78 és 0,81 ppm (2xt, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH,).

5. példa

(±) - Cisz - la - etil - Iß - (2’ - izo - propoxi - knrbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,!2,l2ba - oktahidro - indo!o[2,3-a]kino!izin

A 3. példa szerint előállított 0,50 g (1,62 mmól) (±)-cisz-14-oxo-E-homo-eburnánt (3a, 17a) 5 ml vízmentes izo-propanolban kalcium-kloridos csővel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 75 mg (0,67 mmól) kálium-lerc-butilát jelenlétében 1,5 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldat pH-ját ccctsavval

6-ra állítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5 ml diklórmetánban oldjuk és 2,5 ml 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürlctből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott 0,45 g olajos állapotú anyagot 1,5 ml izo-propanolból kristályosítjuk.

így 0,45 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Kitermelés: 68,6 %.

Olvadáspont: 166— 168 °C (izo-propanolból).

IR(KBr): 3400 (indol NI I); 2820, 2780 (Bohlmann sávok) ; 1720 cm ~1 (észter CO).

Analízis eredmények a C23H32N202 összegképlet (mólsúly: 368,5) alapján: számított: C 74,96 %, H 8,75 %,

N 7,61 % ;

talált: C 74,82 %, H 8,68 %,

N 7,50%.

6. példa

( — )-Cisz- 14-oxo-E-homo-eburnán (3ß, 17ß)

2,50 g (7,35 mmól) ( + ) - cisz - lß - etil - la - (2’ - metoxikarboniletil) - l,2,3,4,6,7,12,12bß - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizinl (177 500 lsz. szabadalmi leírás) 24 ml ctanol és I ml víz clcgyébcn 1,25 g szilárd nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Ezután az oldó-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4