188762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-5(htt)-pirimidének előállítására
91 1 Alkotórész i Mennyiség (mg) 5 ml szuszpenzióra Ízesítőszer q.s. Színezék q.s. Alkohol q.s. Tisztított vízzel feltöltve, q.s. 5,0 ml-re A mikrokristályos cellulózt és a karboximetil-ccllulóz-nátriumot hozzáadjuk a víz egy részéhez. Ezután hozzáadjuk cs feloldjuk az clegybcn a szacharózt. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzákeverjük a poliszorbát 80-at (polietilén-oxid-szorbitán-monooleátot). Az így kapott elegyhez azután hozzáadjuk a metil-paraben (p-hidroxi-benzoesav-metil-észter), propil-paraben (p - hidroxi - benzoesav - propilészter), ízesítőszer és színezék minimális mennyiségű alkohollal készített oldatát. A finomra őrölt hatóanyagokat [a 2,4 - diamino - 5 - (8 - amino - 7 - metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin - dihidrokloridot és a szulfametizolt] adjuk ezután hozzá és ehhez az elegyhez annyi vizet adunk, amennyi elegendő a térfogat 5,0 ml-re való kiegészítéséhez. Az így kapott szuszpenziót végül alaposan öszszekeverjük. 73. példa Állatgyógyászati készítmény előállítása Intramammális injekciók beadására alkalmas fecskendőkbe kiszerelt gyógyszerkészítményt állítottunk elő az alábbi anyagokból: 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 3,75 - naftil - metil) - pirimidin vagy 2,4 tömeg %- diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H- I - benzopirán - 5 - i! - metil) - pirimidin Glicerin-monosztearát 9,50 tömeg % Tween 65 0,50 tömeg % Földimogyoróolaj 78,75 tömeg % A glicerin-monosztearát, Tween 65 (polietilén - oxid - szorbitán - trisztearát) és földimogyoróolaj alaposan összekevert elegyét 65 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. Azután hozzákeverjük a hatóanyagokat - a 2,4 - diamino - 5 - (3,4 - dimetoxi - 1 - naftil - metil) - pirimidint, illetőleg 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidint és a szulfadiazint - és a keveréket nagysebességű keverőkészülék segítségével homogenizáljuk. Az igy kapott elegyel 50 °C hőmérsékletre hűljük és intramammális injekció beadására alkalmas fecskendőbe töltjük, fecskendőnként 4,0 g±5 % mennyiségben. A fenti gyártási és töltési műveleteket steril körülmények között folytatjuk le. A halóanyap-komhinációk fokozott hatásának vizsgálata 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin („I. sz. vegyüld”) és szulfamctoxazol (a továbbiakban: SMX) kombinációját vizsgáltuk ebből a szempontból. 92 A ) Anyagok és módszerek 1. Baktériumtörzsek: a III. táblázatban felsorolt batériumtörzseket alkalmaztuk ezekhez a vizsgálatokhoz. 2. A hatóanyagok előkészítése: az I. sz. vegyület, továbbá trimetoprim (TMP) és SMX hatóanyagok mindegyikét 30 percig kezeltük N,N-dimetil-formamiddal. Steril desztillált vízzel hígításokat készítettünk a kapott oldatokból. 3. Vizsgálati módszer: Két sakktábla-rendszerű kísérleti elrendezést készítettünk elő, mégpedig I. SMX és TMP-laktát, 2. SMX és az I. sz. vegyüld laktálja hatóanyagként való felhasználásával. 13 — 13 hígításból álló két párhuzamos higítás-sorozatot készítettünk az 1. sz. vegyület laktátjából; a koncentrációk 6,2 pg/ml-től 0,0016 pg/ml-ig terjedtek. 22-22 hígításból álló két párhuzamos hígítássorozalol készítettünk az SMX hatóanyagból; a koncentrációk 31 pg/ ml-től 0,000016 pg/ml-ig terjedtek. Hasonló sakktábla-rendszerű kísérleti elrendezést készítettünk a TMP és SMX hatóanyagok kombinációjának vizsgálatára is. A vizsgálat során alkalmazott mikroorganizmusokat „Wellcotest Sensitivity Test Agar” agar készítményen szaporítottuk; az agar a vizsgálandó hatóanyagokat, illetőleg azok permutációit az említett különböző koncentrációkban tartalmazta. A kísérletek során talált minimális gátló koncentrációk (MIC) alapján kiszámítottuk a Trakcionális gátló koncentrációkat (FIC). Ez oly módon történt, hogy a valamely hatóanyagnak a kombinációban talált MIC-értékét osztottuk az illető hatóanyag egymagában történő felhasználásakor talált MIC-értékkel (M. C. Berenbaum: A method for testing for synergy with any number of agents, J. Inf. Dis. 137, 122—130, 1978). Ha az így kapott hányados értéke 1-nel kisebb, akkor a két hatóanyag kölcsönhatása szinergdikusnak tekinthető; ha az érték l-nél nagyobb, akkor a hatóanyag-kombináció antagonisztikusnak minősül. B) Eredmények és azok értékelése A fent ismertetett módon lefolytatott két sakktábla-rendszerű kísérletsorozat eredményeit az alábbi III. táblázatban foglaltuk össze; a táblázatban megadtuk minden egyes alkalmazott mikroorganizmus esetében a legalacsonyabb FIC-értéket és a hatóanyag-kombinációknak a FIC-értéknek megfelelő MIC-arányát. Ezeknek az adatoknak, különösen a FIC-crtékcknck az alapján megállapítható, hogy az SMX (szulfamctoxazin) növelni látszik az I. sz. vegyület hatását; ugyanilyen hatásnövekedés látható a TMP esetében is ezekben az in vitro kísérletekben. Meg kell jegyezni 88 762 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 47
