188762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-5(htt)-pirimidének előállítására
93 183 762 94 azonban, hogy Norden és munkatársai (Comparison of techniques for measurement of in vitro antibiotic synergism. J. Inf. Dis. 140, 629-633, 1979) kimutatták, hogy nincsen korreláció a fent idézett Bcrcnbaum-félc kritérium és a szincrgizmus meghatározására szolgáló más módszerek között. Ez önmagában nem rontja le a fenti analitikus vizsgálati módszer érvényességét, minthogy nem áll rendelkezésre abszolút standard a szinergetikus kölcsönhatások megállapítására (vö.: L. S. Young, Antimicrobial synergy testing, Clin. Micro. 1980). A fent vázolt kísérleti körülmények között, a megadott fogalom-meghatározások szerint in vitro hatásfokozás mutatható ki az SMX hatóanyag és az 1. sz. vegyület kombinációja esetében egyes Gram-negatív mikroorganizmusokra és egy S. aureus törzsre nézve. III. táblázat Mikroorganizmus FIC-érték 1. sz. vegy./SMX MIC-arány 1. sz. vegy./SMX FIC-érték TMP/SMX MIC-arány TMP/SMX E. coli CN3I4 0,12 0,0125/2,0 0,18 0,0125/2,0 S. aureus CN491 0,12 0,0031/1,0 0,12 0,025/1,0 P. vulgaris CN329 0,12 0,05/1,0 0,12 0,1/0,5 P. vulgaris P69 0,18 0,4/0,25 0,16 0,1/1,0 P. vulgaris P70 0.09 0,1/1,0 0,08 0,2/0,25 IV. táblázat Napi adag Csoport Borjak száma TMP (mg/kg) 1. sz. vegy. SDZ Mortalitás 1. 7 1 _ 20 2/7 2. 6-1 20 0/6 3. 7-0,5 20 3/7 4. 6 — — 6/6 Trimetoprim (TMP és 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - I - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin (I. sz. vegyület) összehasonlítása borjak kísérteti szalmonellózisa esetében 26 darab háromhetes korú borjakat orálisan fertőztünk egy Salmonella dublin kultúrával, oly módszerrel, amelyről már kimutatták, hogy a borjak természetes előfordulású akut szalmonellózisához hasonló tüneteket váb ki, 90 % körüli mortalitási aránnyal [White cs munkatársai, Rs. Wet. Sei. 31, 19 — 26, 1981(a)). A borjakat 4, egyenként 6 vagy 7 állatból álló csoportba osztottuk és kél nappal a fertőzés után elkezdve 5 napon keresztül az I -3. csoportbeli borjakat naponta szulfadiazinnal (SDZ) és vagy trimeloprimmal vagy I. sz. vegyülettel kezeltük az alábbi IV. táblázatban megadott adagolás szerint; a táblázatban megadtuk a talált végső mortalitási adatokat is. Korábban már kimutatták, hogy a szulfadiazin egymagában, még 40 mg/kg napi adagokban sem gyakorol hatást e megbetegedés mortalitására (White és mtsai, j rA és ezért az 1-3. csoportbeli borjak alacsony mu./ilitási aránya a benzil-pirimidin-származék egyidejű beadásának tulajdonítható. Ebben a vonatkozásban az I. sz. vegyület I mg/kg adagban (2. csoport) határozottan felülmúlta a TMP 1 mg/kg adagjai ( 1. csoport) által elért hatást ; további bizonyíték az I. sz. vegyület jobb hatására a 2. csoportbeli túlélő borjaknak az 1. csoportbeliekhez viszonyított gyorsabb gyógyulása. Még az 1. sz. vegyület 0,5 mg/ kg adagban (3. csoport) is a mortalitás hasonló mértékű csökkenését eredményezték, mint I mg/kg TMP (I . csoport). így megállapítható, hogy az I. sz. vegyület körülbelül kétszer olyan hatásos borjak e betegségszindrómája esetében, mint a TMP. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletű 2,4 - diamino - 5 - szubsztituált-pirimidinek - e képletben x egy 35 6-tagú gyűrű, amely három kettöskötést tartalmaz, amikoris a gyűrű X tagja —N-- vagy CM ", vagy két kettőskölcst tartalmaz, amikoris az X gyürűtag —N=, —CH=, —CH2—, —NH— vagy a fenilgyürű 5-heIyzetével szomszédos —O— atom, vagy pedig 40 egy kettőskötést tartalmaz, amikoris az X gyűrűtag —CH2—• vagy —NH— csoport vagy a fcnilgyűrü 5 helyzetével szomszédos —O— atom ; R1 és R2 egyenlő vagy különböző jelentésüek, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, I -4 szénato- 45 mos alkilcsoport vagy I -4 szénatomos alkoxicsoport, mimellett e csoportok adott esetben 1 — 3 halogénatommal lehetnek helyettesítve, vagy pedig R' és R2 ugyanahhoz a szénatomhoz _ kapcsolódik és azzal együtt egy /?C — 0 vagy 30 ^>C ^jj3 csoportot képez R3 vagy R4 egyenlő vagy különböző jelentésüek, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, 2-4 ha- 55 logénatomos alkenil-, I-4 szénatomos alkiltio-, nitro- vagy hid roxi lesöpört, adott esetben egy vagy két 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1 — 4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminocsoport, pirrolilcsoport, adott eset- 60 ben egy 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport ; azzal a megszorítással, hogy ha R\ R2 és R3 mindegyike hidrogénatomot képvisel, akkor R4 nem lehet 65 hidroxilcsoport, ha az X gyűrűtag —CH= csoport 48
