188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 188 742 2 kontrakció ütemének az újabb hisztaminadag által okozott megnövekedése nyugalmi szintet ér el és csak azután adtuk a fürdőhöz az újabb koncentrációnövelő hisztaminadagot. A maximális reakció minden esetben 3 • 10~5 mól koncentrációnál mu- 5 tatkozott. A hisztamint ezután többszöri mosással eltávolítottuk és megvártuk, míg a szívpitvar a kontroll esetében mutatott ütemre tért vissza. Ezután megfelelő moláris kocentrációban hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet és 30 perces inkubáltatás után újból adagoltuk a hisztamint, á szükséghez képest nagyobb koncentrációkban. A disszociációs állandókat (KB Schild-féle diagramok alapján határoztuk meg O. Arunlakshana és H. O. Schild [Br. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)] mód- 15 szere szerint, legalább három adagszint alkalmazásával. Az adag-reakció-görbékben párhuzamos eltolódásokat kaptunk, az alkalmazott antagonistakoncentrációknál kapott maximális reakció elha- __ gyása nélkül. Az eredményeket a 2. sz. táblázatban 1 foglaltuk össze. A táblázatban megadtuk az összehasonlításul ugyanilyen körülmények között alkalmazott cimetidinnel — kémiai néven - N - ciano- N’ - metil - N” - {2 - [(5 - metil - 1H - imidazol 25- 4 - il) - metil - tio] - etil} - guanidin - kapott értéket is. Az egyidejűleg benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben (Thomas A. Montzka) ismertettük, hogy a fenti meghatározás- 30 nak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (II) általános képletű vegyületeknek a (IX) képletű bisz-ftálimido-szulfiddal lefolytatott gyűrűzárása útján is. Ha azonban a kén-mónoklorid, illetőleg kén-diklorid helyett a 35 gyürüzárásra kémiai ekvivalensként bisz-ftálimidszulfidot alkalmazunk, akkor a gyürüzárásí reakció termékeként tisztább alakban és nagyobb hozammal kapjuk a nyers (1) általános képletű vegyületet. Az így kapott nyers (I) általános képletű vegyületek 40 már közvetlenül is eléggé tiszták ahhoz, hogy előzetes kromatográfiai tisztítás nélkül alkalmazzuk őket kristályos sók képzésére. Ebben az eljárásban a kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű diimidamidokat — amelyek képletében Â, Z, R\ m és n jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel - körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű bisz-ftálimido-szulfiddal reagáltatjuk, valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, példrul diklór metánban. Adiimidamid kiindulási vegeidet előnyösen trihidroklorid-sója alakjában alkalmazzuk, amikoris valamely amin, például trietil-amin 3 mól-ekvivalensét adjuk a reakcióelegyhez, a trihidroklorid-só semlegesítésére. A reakciót cégszerűen szobahőmérsékleten, körülbelül 1 óra keveréssel folytatjuk le, hogy így biztosítsuk a reakció teljes végbemenetelét. A reakcióelegyből kiváló ftálimidet azután valamely erős bázissal, például 10 — 20 %-os vizes kálium-hidroxiddal extraháljuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk; maradékként a megfelelő nyers (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az eljárás fenti változatában kiindulási anyagként alkalmazott bisz-ftálimido-szulfid ismert vegyüld, amely például a Canadian Journal of Chemistry, 44, 2111-2113 (1966) közleményében leírt módon, vagy az alábbi l. sz. kiindulási anyag előállítási példában leírt módon állítható elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az említett 1. sz. kiindulási anyag előállítási pé da után következő példákban szemléltetjük közelebbről; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs ezekre a konkrét kiviteli példákra korlátozva. 1. kiindulási anyag előállítási példa bisz-ftálimido-szulfid 14,7 g (0,1 mól) ftálimid 80 ml dimetil-formamiddal készített és 0 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 5,15 g (0,05 mól) kén-dikloridot. Ezután az elegyet 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 4 óra hosszat keverjük. A kivált szilárd terméket elkülönítjük és megszárítjuk; ily 2. táblázat Aktivitás meghatározása tengerimalacok izolált jobb szívpitvarán Vegyüld N K B (fitnol) Hatásarány (cimetidin = 1,0) Cimetidin 20 0,41 (0,21-0,64)* 1,0 1. példa 12 0,003 (0,001-0,004) 137 4. példa 11 0,004 (0,001-0,010) 102 *95 %-os konfidencia-limitek. 7
