188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására

t

188 742

2

módon 12,5 g bisz-ftálimido-szulfidot kapunk dimetil-formamidos szolvát alakjában, amely 301-315 °C-on olvad. A termék infravörös (IR) és magmágneses rezonancia (NMR) színképe megegyezik a vegyidet feltételezett szerkezetével.

Elemzési adatok a Ci6H8N204S • C3H7NO képlet alapján:

számított értékek: C 57,42 %, H 3,80 %,

N 10,57 %, S 8,07 %; talált értékek: C 57,50 %, H 3,80 %,

N 10,29 %, S 8,57 %.

A fenti módon kapott dimetil-formamidos szolvátból a dimetil-formamidot a termék kloroformból történő átkristályosítása útján eltávolíthatjuk. Az így kapott, dimetil-formamidtól mentes termék 320 — 325 °C-on olvad. A termék NMR színképe bizonyítja, hogy a dimetil-formamid el lett távolítva.

Elemzési adatok a C16H8N204S képlet alapján:

számított értékek: C 59,25 %, H 2,49 %,

N 8,64 %, S 9,89%; talált értékek: C 59,21 %, H 2,21 %,

N 8,91 %, S 10,14 %.

1. példa

3-Amino-4-[3-(3-piperidinometilfenoxi)-propilamino]-1,2,5-tiadiazol

A) N - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid

17,1 g (47,0 mmól) 3 - amino - 4 - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propilamino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxidot — amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ' leírt módon állítottunk elő — 450 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 38 ml tömény sósavat adunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd az oldatot betöményítjük és a vizet abszolút etanol hozzáadásával történő azeotropos desztilláció útján eltávolítjuk. Maradékként színtelen kristályokat kapunk, ezeket 200 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk, majd leszűrjük és vákuumban megszárítjuk a kristályokat. Ily módon 16,6 g N - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidrokloridot (az elméleti hozam 82,6 %-a) kapunk, amely bomlás közben 205 — 222 °C-on olvad. 50 % metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás útján analitikai célra alkalmas mintát kapunk, amely bomlás közben 206-216 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C17H27N50 • 3 HC1 képlet alapján:

számított értékek: C 47,84 %, H 7,08 %,

N 16,41 % ;

talált értékek: C 47,56 %, H 7,18 %,

N 16,75 %.

B) 3 - Amino - 4 - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propilamino] - 1,2,5 - tiadiazol

2,13 g N - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid (5,0 mmól) — amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő - 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 2,02 g (15,0 mmól) kén-monokloridot adunk és az elegyet 4 óra hosszat továbbkeverjük. A kapott reakcióelegyet azután óvatosan 200 ml vízbe öntjük és a vizes elegyet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután a vizes elegyet 50—50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 2,1 g sötét színű gvantás nyers terméket kapunk, ezt preparativ m gynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, 100 rész diklór-metán, 10 rész 2-propanoi és 0,5 rész ammónium-hidroxid eiegyét alkalmazva mobil fázisként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból 0,89 g 3 - amino - 4

- |3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propilamino]

- 1,2,5 - tiadiazolt kapunk, ebből n-propanolban fumársavval sót képezünk és így 0,76 g kristályos fumarátot kapunk (az elméleti hozam 21,4 %-a), amely 187- 187,5 °C-on olvad. A nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálat azt mutatja, hogy a termék tisztasága meghaladja a 99 %-ot.

Elemzési adatok: a (CI7H25-N5OS)2 ■ C4H404 képlet alapján:

számított értékek: C 56,27 %, H 6,71 %,

N 17,27 %, S 7,90 %;

talált értékek: C56,09 %,H6,36 %,

N 16,98 %, S 8,08 %.

A fenti módon kapott fumarát-só egy részét vízben szuszpendáljuk, kálium-karbonáttal semlege sítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot bepároljuk és így a szabad bázist kikristályosítjuk; op. : 43 — 47 °C. E szabad bázis egy részét a szokásos módon hidroklorid-sóvá alakijuk át; a hidroklorid 138-140 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C17H2SN5OS • HC1 képlet alapján:

számított értékek: C 53,18 %, H 6,83 %,

N 18*,24 %, S 8,35 %; talált értékek: C 53,14 %, H 6,88 %,

N 18,49 %, S 8,74 %.

2. példa

3-Amino-4-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio]-etil-amino}-1,2,5-tiadiazol

A) N - {2 - [(5 - Dimetilaminometil - 2 - furil) - metiltio] - etil} - etán - diimidamid - trihidroklorid - hidrát

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8