188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására

1

188 742

2

ten 3 óra hosszat keverjük, majd a kapott oldatot bepároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 5,16 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 88 %-a) kapunk, amely bomlás közben 187-205 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C^HjjNjO • 3 HC1 képlet alapján:

számított értékek: C 55.75 %, H 7,03 %,

N 13,55 %, Cl 20,57 %;

talált értékek: C 54,88 %, H 6,75 %,

N 13,33 %, Cl 20,20 %.

B) 3 - Benzilamino - 4 - [3 - (3 - piperidinometil- fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol

4,73 g (9,16 mmól) N - benzil - N’ - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid [amelyet az A) szakaszban leírt módon állítottunk elő], 45 ml diklór-metán és 3,8 ml trietil-amin elegyéhez 3,64 g (9,16 mmól) biszftálimido-szulfidot (dimetil-formamidos szolvát alakjában) adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 44 ml 10 %-os káiiumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, toluolllal hígítjuk és bepároljuk. A maradékot 110 g szilikagélen (230 — 400 szitafinomsággal) történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ily módon 3,1 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 77 %-a) kapunk. Ezt a terméket

2-propanolban ekvivalens mennyiségű vizes sósavoldattal kezeljük; a dm szerinti vegyület így kapott hidroklorid-sója 138- 141 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C24H31N5OS • HCI képlet alapján:

számított értékek: C 60,80 %, H 6,80 %,

N 14,77 %, S 6,76 %,

Cl 7,48 % ;

talált értékek: C 60,53 %, H 6,64 %,

N 14,99 %, S 6,91 %,

Cl 7,47 %.

9. példa

3-Amino-4-[3-(3-piperidinometilfenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol

Ez a példa az 1. példa B) lépésének oly változata, amelyben kén-monoklorid helyett bisz-ftálimidoszulfidot alkalmazunk.

27,3 g (64,0 mmól) N - [3 - (3 - piperidinometil- fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid [amelyet az 1. példa A) lépésében leírt módon állítottunk elő], 250 ml diklór-metán és 26,6 ml (192,0 mmól) trietil-amin elegyéhez részletekben hozzáadunk 25,4 g (64,0 mmól) bisz-ftálimido-szulfidot (dimetil-formamidos szolvát alakjában). Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 120 ml 20 %-os kálium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk,

leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 150 ml toluolban oldjuk és ismét bepároljuk. Az így kapott terméket 250 ml 1-propanollal felvesszük, 10,7 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá, az elegyet aktívszénnel derítjük és „Celite” szürőanyagon keresztül leszűrjük. Az így kapott oldatot 100 ml térfogatra bepároljuk, 175 ml vízmentes 1-propanollal hígítjuk és 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk a termék kikristályosítása céljából. Ily módon 20,2 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyület kristályos hidroklorid-sóját (az elméleti hozam 82,1 %-a), amely 137- 138 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C,7H35N5OS • HCI képlet alapján :

számított értékek: C 53,18 %, H 6,83 %,

N 18,24 %, S 8,35 %; talált értékek: C 52,78 %, H 6,74 %,

N 18,52 %, S 8,66 %.

10. példa

3-Amino-4-[3-(3-pirrolidinometilfenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazo!

Ez a példa a 4. példa B) lépésének oly változata, amelyben kén-monoklorid helyett bisz-ftálimidoszulfidot alkalmazunk.

22,0 g (53,0 mmól) N - [3 - (3 - pirrolidinorheti! - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid [amelyet a 4. példa A) lépésében leírt módon állítottunk elő], 200 ml diklór-metán és 22 ml trietil-amin elegyéhez 21,2 g (53,0 mmól) bisz-ftálimidc-szulfidot (dimetil-formamidos szolvát alakjában) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 100 ml 20 %-os káliumhiiroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, a szürletet 100 ml toluollal hígítjuk és bepároljuk. Az így kapott terméket 1-propanolban ekvivalens mennyiségű vizes sósavoldattal kezeljük és így 13,2 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyület hidroklorid-sóját (az elméleti hozam 67 %-a), amely 135— 137 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C,eH23N5OS • HCI képlet alapján :

számított értékek: C 51,96 %, H 6,54 %,

N 18,93 %, S 8,67 %; talált értékek: C 51,92 %, H 6,55 %,

N 19,30 %, S 9,06 %.

11. példa

3-Amino-4-{2-[(5-dimetilaminometil-3-tienil)-metil-tio]-etil-amino}-1,2,5-tiadiazol

A) N - {2 - [(5 - Dimetilaminometil - 3 - tienil) - metiltio] - etil} - etán - diimidamid - trihidroklorid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12