188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására

1

188 742

2

7,8 g (22,6 mmól) 3 - amino - 4 - {2 - [(5 - dimetilaminometil - 3 - tienil) - metiltio] - etil - amino) - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxidot — amelyet a

2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - 150 ml 5 metanolban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz

15,0 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet szobahő- i mérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd az oldatot bepároljuk, a maradékot 1-propanollal eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk; ily módon 7,38 10 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 80 %-a) kapunk. E termék egy mintáját metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk; az így tisztított cím szerinti vegyület bomlás közben 190-205 °C-on olvad. 15

Elemzési adatok a Ci2H2lN5S2 • 3 HCl képlet alapján:

számított értékek: C 35,25 %, H 5,92 %, 20

N 17,13;

talált értékek: C 35,03 %, H 5,93 %,

N 17,39 %.

B) 3 - Amino - 4 - {2 - [(5 - dimetilaminometil - 25

3 - tienil) - metiltio] - etil - amíno} - 1,2,5 - tiadiazol

6,13 g ( 15,0 mmól) N - {2 - [(5 - dimetilaminometil - 3 - tienil) - metiltio] - etil) - etán - diimidamid - trihidroklorid [amelyet a fenti A) szakaszban leírt 30 módon állítottunk elő], 60 ml diklór-metán és 6,3 ml trietil-amin elegyéhez 5,96 g (15,0 mmól) biszftálimido-szulfidot (dimetil-formamidos szolvát alakjában) adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml 10 %-os káli- 35 um-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szürletet toluollal hígítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 5,1 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 1-propanolban 0,5 mól-ekvivalens fumársavval elegyítjük, amikoris a cim szerinti vegyület fumársavas sóját kapjuk, amely 141-143 °C-on olvad. A termék d6-dimetil-szulfoxidban felvett magmágneses rezonancia-színképe azt mutatja, hogy a termékben körülbelül 0,12 mól 1-propanol van jelen.

Elemzési adatok a

(Ci2H,9N5S3)2 ■ C4H4O4 0,12 C3HsO képlet alap- Íán: 50

számított értékek: C 43,68 %, H 5,61 %,

N 17,75 %, S 24,38 %;

talált értékek: C 43,41 %, H 5,53 %,

N 17,54 %, S 24,24 %.

12. példa

3-Amino-4-{2-[(5-piperidinometil-3-tienil)-metiltio]-etil-amino)-1,2,5-tiadiazol

A) N - {2 - [(5 - piperidinometil - 3 - tienil) - metiltio - etil) - etán - diimidamid - trihidroklorid

6,1 g (15,8 mmól) 3 - amino - 4 - {2 - [(piperidinometil - 3 - tienil) - metiltio] - etil - amino) - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxidot — amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - 80 ml metanolban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 10,5 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk és a maradékot 50 ml 1-propanollal eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk; ily módon 5,86 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 83 %-a) kapunk. E termék egy mintáját metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk,1 az így tisztított cím szerinti vegyület bomlás gőzben 201 -214 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C,5H25N5S2 • 3 HCl képlet alapján:

számított értékek: C 40,13 %, H 6,29 %,

N 15,60 %, S 14,29 %;

talált értékek: C 39,97 %, H 6,47 %,

N 15,28 %, S 14,63 %.

B) 3 - Amino - 4 - {2 - [(5 - piperidinometil - 3- tienil) - metiltio] - etil - amino) - 1,2,5 - tiadiazol

5,17 g (11,5 mmól) N - (2 - [(5 - piperidinometil

- 3 - tienil) - metiltio] - etil) - etán - diimidamid - trihidroklorid [amelyet az A) szakaszban leírt módon állítottunk elő], 48 ml diklór-metán és 4,8 ml trietil-amin elegyét 4,57 g (11,5 mmól) bisz-ftáiimico-szulfiddal (dimetil-formamidos szolvát alakjában) elegyítjük és 1 óra hosszat keverjük. A reaklióelegyet azután 90 ml 10 %-os kálium-hidroxidoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szürletet toluollal hígítjuk és bepároijuk. Maradékként 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, ezt metanolban 1 ekvivalens ciklohe<il-szulfaminsavval reagáltatjuk, amikoris a cím szerinti vegyület ciklohexil-szulfamát-sóját kapjuk, ímely 142- 143 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C,sH23N5S3 C6H13N03S képlet alapján :

számított értékek: C 45,96 %, H 6,61 %,

N 15,31 %, S 23,38 %;

talált értékek: C 45,61 %, H 6,41 %,

N 15,46 %, S 23,48 %.

13. példa

3-Amino-4-[3-(6-piperidinometil-2-piridiloxi)-propil-amino]-1,2,5-liadiazo!

A) 3 - Amino - 4 - [3 - (6 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxid

4,65 g (18,6 mmól) 3 - (6 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amint - amelyet a 2 098 988 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - 50 ml metanol-13