188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására

1

188 742

2

formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; a maradékként kapott fekete gyantát vízben szuszpendáljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és 100—100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, amikoris ismét fekete gyantaszerű terméket kapunk. Ezt preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagélen, mobil fázisként 100 rész diklór-metán, 5 rész

2-propanol és 0,5 rész ammónium-hidíoxid elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból 3,1 g cím szerinti terméket kapunk sötét színű olaj alakjában; ebből fumársavval n-propanolban 2,66 g kristályos fumarát-sót (az elméleti hozam 23,2 %-a) kapunk, amely 186- 186,5 °C-on olvad. A nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálat szerint a termék tisztasága 99 %.

Elemzési adatok a (CnH25N5OS)2 • C4H404 képlet alapján:

számított értékek: C 56,27 %, H 6,71 %,

N 17,27%, S 7,90 %; talált értékek: C 56,27 %, H 6,96,

N 17,31 %, S 7,98 %.

6. példa

3-Amino-4-[3-(3-piperidinometilfenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol

Ez a példa az 1. példa B) lépésének oly változata, amelyben kén-monoklorid helyett kén-dikloridot alkalmazunk.

854 mg (2 mmól) N - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidrokloridot 6 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz nitrogén-gázáramban, jégfürdőben történő keverés közben 206 mg (2 mmól) kéndiklorid és 2 ml dimetil-formamid elegyét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a korábbi példákban leírt módon feldolgozzuk; igya cim szerinti vegyületet kapjuk.

7. példa

3-Metilamino-4-[3-(3-piperidinometiI- fenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol

A) N - Metil - N' - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi * propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid

4,13 g (10,9 mmól) 3 - metilamino - 4 - [3 - (3 - piperidino - metil - fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxid — amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - 95 ml metanollal készített szuszpenziójához 7,2 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük, majd a kapott oldatot bepároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, leszűrjük és

megszárítjuk. Ily módon 4,35 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 90,4 %a) kapunk. E termék egy mintáját vizes izopropanolból átkristályosítjuk ; az így kapott tisztított vegyidet bomlás közben 20'7- 225 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C18H29NsO • 3 HC1 képlet alrpján:

számított értékek: C 49,03 %, H 7,33 %,

N 15,89%;

talált értékek (0,94 % H20 figyelembevételével korrigálva: C 49,37 %, H 7,35 %,

N 15,75 %.

B) 3 - Metilamino - 4 - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol

3,74 g (8,47 mmól) N - metil - N’ - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid (amelyet az A) szakaszban leírt módon állítottunk elő), 34 ml diklór-metán és 3,5 ml trietil-amin elegyéhez 3,36 g (8,46 mmól) biszftálimido-szulfidot (dimetil-formamidos szolvát alakjában) adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml 10 %-os káliumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, toluollal hígítjuk és bepároljuk. Ily módon 3,6 g cim szerinti vegyületet kapunk, ezt 90 g szilikagélen (230 - 400 szitafinomsággal) kromatografálva tisztitjuk, eluálószerként ítil-acetát és metanol 95 : 5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,9 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 62 %-a) kapunk. Ezt a terméket 1-propanolban ekvivalens mennyiségű vizes sósavoldattal kezeljük; az így kapott hidroklorid-só

163,5-164,5 °C-on olvad.

Elemzési adatok a Ci8H27N5OS • HC1 képlet alapján :

számított értékek: C 54,32 %, H 7,04 %,

N 17,60 %, S 8,06 %,

Cl 8,91%;

talált értékek: C 54,35 %, H 7,07,

N 17,64 %, S 8,36 %,

Cl 8,86 %.

8. példa

3-Benzilamino-4-[3-(3-piperidinometilfenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol

A) N - Benzil - N’ - [3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid

5,14 g (11,3 mmól) 3 - benzilamino - 4 - [3 - (3- piperidino - metil - fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5

- tiadiazol - 1 - oxidot - amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leirt módon állítottunk elő — 100 ml metanolban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 7,55 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékle-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11