188723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-dioxi-benzol-származékok és savaddiciós sóik előállítására
188 723 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos, új, (I) általános képletű alkilén-dioxi-benzolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, mely új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. Az (I) általános képletben m jelentése 1, 2 vagy 3; és X jelentése -(CH2)4; -CCH2-; II O - C HCH2 — ;-OCH2 C HCH2-; vagy OH OH -Z —(CH2)n— általános képletü csoport, amely képletben n jelentése 2 vagy 3 és Z jelentése -och2-, -cch2-, -nhch2-, II o — NHCO— vagy — S(0),CH2— általános képletü csoport, amely képletben I jelentése 0 vagy 1, miinellett az (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metíl) - aminocsoporttal helyettesített X csoport helyzete az alkilén-dioxi-benzolgyűrün nincs korlátozva. Az (I) általános képletü új vegyületeket a találmány szerint - a szubsztituensek függvényében — a), b), c) vagy d) eljárással állíthatjuk elő. Az a) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó célvegyület (I) képletében X jelentése -(CH2)4, — CCH2 —, - C H — CH2 — vagy olyan Il I O OH-Z —(CH2)n— általános képletü csoport, amelyben Z jelentése -OCH2-, — CCH2 —, II O-NHCH2-, - NHCO- vagy -S(0),CH2- általános képletü csoport, amely képletben 1 és n jelentése a már megadott. Az a) eljárás szerint valamely (II) általános képletü - e képletben X és m jelentése a már megadott és Y jelentése halogénatom — halogén-szubsztituált alkilén-dioxi-benzol-származékot egy (III) képletű (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - aminnal (röviden: aminnal) reagáltatunk. A halogénszubsztituált alkilén-dioxi-benzol-származék az aminnal 1 : 1 mólarányban reagál, de előnyös az amint feleslegben alkalmazni, mert így általában kedvezőbben megy végbe a reakció. Ezért az amint a halogén-szubsztituált alkilén-dioxi-benzol-származék móljára vonatkoztatott 1 - 10 mólarányban alkalmazzuk. A reakció akkor is megfelelő, ha nem alkalmazunk oldószert, de a feltételek további javítása céljából reakció-inert oldószert is alkalmazhatunk. Ilyen célra alkalmazható pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán (THF), dimetil-formamid (DMF), dimetilszulfoxid (DMSO), kisszénláncú alkoholok vagy a felsoroltak közül két vagy több oldószer elegye. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, az általában - 10 és 150 °C, előnyösen 0 és 100 °C közötti. A reakcióidő függ a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok reakcióképességétől és az esetleg alkalmazott oldószertől; általában a reakcióidő 10 perc és 50 óra közötti. A reakció során képződő hidrogén-halogenid lekötése céljából adhatunk az oldószerhez valami- 5 lyen bázist, így a reakció gyorsítható. Ilyen célra alkalmazhatunk akár szervetlen bázisos közeget, pl. kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot; nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot stb., akár szerves tercier amint, 10 pl. piridint, trietil-amint stb. Általában a (III) képletü amin móljára vonatkoztatva 1 - 5 mólarányban alkalmazzuk a bázist. A reakcióelegyből úgy nyerhetjük az (I) általános képletü vegyület valamely savaddíciós sóját, hogy 15 eltávolítjuk az aminfeleslege(ke)t és az esetleges oldószert, pl. bepárlással vagy vízzel végzett mosással, majd erős bázis, pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatát adjuk hozzá és az így szabad alakban kapott alkilén-dioxi-benzol-szár- 20 nazékot megfelelő szerves oldószerrel, pl. éterrel, kloroformmal, benzollal, loluollal stb. extraháljuk. Az elkülönített szerves Fázist a megfelelő sav hozzáadásával semlegesítjük, így kapjuk a kívánt savaddíciós sót. A b) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó célvegyületben az X csoport : -OCH2 C HCH2-. I OH 30 Úgy járunk el, mint az a) eljárásnál azzal az eltéréssel, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyag helyett valamely (IV) általános képletű - e képletben m jelentése a már megadott - epoxidot alkalmazunk. A (IV) általános képletü epoxid kifejezhe- 35 f'* a (II) általános képlettel is olyan értelmezéssel, hogy a (II) általános képlet [-X-Y] részének jelentése (1) képletű csoport. A (IV) általános képletű epoxid kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy vilamely (V) általános képletü - e képletben m 40 jelentése a már megadott és M jelentése alkáliféma‘om — vegyületet epiklórhidrinnel reagáltatunk aprotikus oldószerben, pl. DMF-ben. A c) és d) eljárásoknál első lépésként az a) eljárást foganatosítjuk, majd a reakcióterméket, mely 45 ez esetben intermedier, a kívánt céltermékké redukáljuk. A c) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó célvegyületben az X csoport: - C HCH2-. Az 1 50 OH első lépésben kapott (VI) általános képletű — e képletben m jelentése a már megadott - reakcióterméket közvetlenül vagy a savaddíciós só semlegesítése után fém-hidrogeniddel, pl. nátrium-tetra- 55 hibridoboráttal — oldószerben, pl. vízben, kisszénláncú alkoholban (pl. metanol, etano!) vagy ezek elegyében - kezelve redukáljuk. A d) eljárást alkalmazhatjuk, ha az előállítandó vegyületben az X csoport: - NHCH2(CH2)n-. Az első lépésben kapott (VII) általános képletü - e képletben m és n jelentése a már megadott - vegyületet közvetlenül vagy a savaddíciós só semlegesítése után lítium-(tetrahidrido-aluminát)-íal kezeljük szerves oldószerben, pl. THF-hen. 65 2
