188723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-dioxi-benzol-származékok és savaddiciós sóik előállítására

1

188

2

A találmány szerint előállítható új, (I) általános képíetű tipikus vegyületek:

5- {3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-aminoJ-2-hídroxi-propoxi}-l,3-benzodioxol; 5

6- {3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-2~ hidroxi-propoxi}-1,4-benzodioxán ;

1 -{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-2- hidroxi-propoxi}-3,4-trimetiléndioxi-benzol;

4- {3~[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-2- 10

hidroxi-propoxi}-1,3-benzodioxol ;

5- {3-[( l ,4-benzodioxán-2-il-metii)-amino]-2- hidroxi-propoxi}-1,4-benzodioxán ;

l-{3-[(l,4-benzodioxán-2-i!-metiI)-amino]-2- hidroxi-propoxi}-2,3-trimetiléndioxi-benzol ; 15

5-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metiI)-amino]propoxi}-1,3-benzodioxol ;

5- {3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butoxi}-l,3-benzodioxoI;

4-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]- '

propoxij-1,3-benzodioxol ;

4- {3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butoxi}-l,3-benzodioxol;

6- {3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]- 2g

propoxi}-1,4-benzodioxán ;

6-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butoxi}-1,4-benzodioxán ;

5- {3-[( 1,4-benzodioxán-2-iI-metil)-amino]propoxi}-l,4-benzodioxán; 30

5-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butoxi}-l ,4-benzodioxán ;

l-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]propoxi(-3,4-trimetiléndioxi-benzol ;

1 -{3- [( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-buto- 35 xi}-3,4-trÍmetiléndioxi-benzol ;

l-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]propoxi}-2,3-trimetiléndioxi-benzol;

l-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butoxi}-2,3-trimetiléndioxi-benzol ; 40

5-{2-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metiI)-amino]acetil}-1,3-benzodioxol ;

5- {2-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-lhidroxi-etil}-l,3-benzodioxol;

6- {2-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metíl)-amino]- 45 acetil}-1,4-benzodioxán ;

6-{2-[l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-lhidroxi-etil}-1,4-benzodioxán ;

I-{2-[(l,4-benzodioxán-2-iI-metil)-amino]acetil}-3,4-trimetiléndioxi-benzol ; 50

l-{2-[(l,4-benzodioxán-2-ii-metil)-amino]-lhidroxi-etil}-3,4-trimeti!éndioxi-benzol;

5- {4-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butil}-1.3- benzodioxol;

6- {4-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butil}- 55

1.4- benzodioxán;

1 -{4-[ 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]-butil}-3.4- trimetiléndioxi-benzol ;

N-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]propioniI}-3,4-metiléndioxi-anilin ; 60

N-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]propil}-3,4-meti!éndioxi-anilin;

N-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]propionil}-3,4-dimetiléndioxi-anilin;

N-{3-[(l,4-benzodioxán-2-ii-metil)-amino]propil}-3,4-dimetiléndioxi-anilin;

N-{3-[(!,4-benzodioxán-2-il-rnetil)-amino]propionil}-3,4-trimetiléndioxi-anilin;

N-{3-[( 1,4-benzodioxán-2-il-metíl)-amino]propil}-3,4-trimetiléndioxi-anilin;

6-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-amino]propiltio}-1,4-benzodioxán ;

l-{3-[(l,4-benzodioxán-2-il-metii)-amino]propiltio}-3,4-trimetiléndioxi-benzol.

A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű alkiléndioxi-benzol-származékok gyógyászati lag elfogadható savaddíciós sói is. Az ilyen savaddíciós sók előállításához alkalmazható savak lehetnek szervetlen savak, pl. hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav stb. vagy serves savak, pl. ecetsav, borostyánkősav, adipinrav, propionsav, borkősav, furnársav, maieinsav, oxálsav, citromsav, benzoesav, toluol-szulfon-sav, metán-szulfon-sav stb.

Már említettük, hogy a találmány szerint előállítható (I) általános képletű új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak.

Ezt a hatást a következőképpen vizsgáltuk : Kísérleti állatokként 5-7 hónapos, 300 - 370 g súlyú, heveny hipertóniás patkányokat (SHR — spontaneous hypertensive rats) alkalmaztunk. A vérnyomást és a szívciklust a vérben mértük oly módon, hogy éteres altatás közben katétert vezettünk be a farok-artérián át, majd — nem altatásos állapotban ~ meghatároztuk a gyógyszerezés előtti artériás középnyomást és a szívciklust.

Ezután szájon át beadtuk a kísérleti vegyületet óránkénti 1, 3, illetve 10 mg/kg-os adagokban és meghatároztuk a hipotenzív hatást, a vérnyomás százalékos esését a gyógyszerezés előtti értékhez képest. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja, melyben a vegyületek számozása megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az egyes vegyületek szerkezetét is.

\ félhalálos dózist (LDS0) a Litchfield - Wilcoxo 1-módszerrel határoztuk meg egereken szerzett adatok alapján. Az eredményeket a 2. táblázat mutat,a, melyben a vegyületek számozása ugyancsak megegyezik a 3. táblázatéval, ahol megadjuk az eg>es vegyületek szerkezetét is.

Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerini előállitott (I) képletű valamennyi vegyület kielégítő vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki már akkor is, amikor a szájon át beadott óránkénti adag 1 mg/kg; a hatás gyorsan jelentkezik és hosszantartó. Ugyanakkor a mérgező hatás igen kicsi (lásd a

2. táblázatot). Nagy hatékonyságuknál fogva így e gyógyszerek igen megbízható és biztonságos szereknek tekinthetők.

A találmány szerint előállítható (I) általános kép’etű hatóanyagok bármilyen úton adhatók be, akár orálisan, akár parenterálisan, pl. szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális injekcióként.

A' adagolás függ a kezelendő beteg korától, álla-3