188697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-szubsztituált tiazol-származékok előállítására
1 188 697 2 A fenti módszer szerint járunk cl és 20,4 g etil—brómpiruvátot és 20,8 g N—inetil -N—benzoil tioacetamidot 100ml ctanolban oldunk és az oldatot vissz,afolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 65 ml 4,5 vizes hidrogénklorid oldatban oldjuk. A vizes savas réteget éterrel extraháljuk és az. eteres kivonatot elöntjük, a vizes réteghez pedig hozzáadunk 11,5 g nátriumkarbonátot. A reakció során etil -2-/inetil bcnzoil -amino-metil/-4-tiazol- karboxilát képződik, amely oldhatatlan az oldatban. A terméket elkülönítjük cs éterrel extraháljuk. Az étercs kivonatot elválasztjuk és szárítjuk, majd az étert lepároljuk. Ilymódon 20,2 g etil -2-/mctil -benzoil-amíno-metil/- 4-tiazol kárboxilátot kapunk, amely körülbelül 151,5 — 153,5°C-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után. Analízis Számított: C 59,19; H 5,30; N 9,20% Talált: C 58,98; H 5,25; N 8,90% Az NMR spektrum CDCl3-ban /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / S /: 1,42 /triplet, 3H/, 3,07 /singlet, 3H/, 4,41 /kvartot, 2H/, 4,98 /singlet, 2H/, 7,40 /látszólagos singlet, 5H/, 8,16 /singlet, 1H/. 2. példa 2—/dirnetil -amino -metil/-4-tiazol-metanol előállítása. 12,5 g etil-2-/dimetil-amino-metil/-4--tiazol—kárboxilátot feloldunk körülbelül 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük nitrogéngáz—légkörben. Ezután körülbelül 130 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium—trietil—bórhidrid—oldatot adunk cseppenként az oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0 — 5°C között tartjuk. A reakcióelegyet körülbelül két óra hosszat keverjük és utána 36 ml 6 n vizes hidrogénkloríd—oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —3°C és 0°C között tartjuk. Az illékony alkotókat vákuumban rotációs bcpárlóban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk és az illékony részeket ismét eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz ismét vizet adunk es a vizes elegyet néhányszor éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokai elkülönítjük és elöntjük. A vizes oldatot ezután hirtelen lehűtjük és szilárd káliumkarbonát hozzáadása útján meglúgosítjuk. A keletkező lúgos, vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. A 2— /dimetil--amino—metil/—4-tiazol—metanol oldhatatlan a bázikus oldatban és kiválik, amelyet elkülönítünk és etilacetáttal néhányszor extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük és az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid—oldattal mossuk cs szárítjuk. Az etilacetátot lepárlással eltávolítjuk. A maradék barna színű olaj, amelynek súlya 7,7 g, amely a reakció során képződött 2—/dimetil amino—metil/-4 tia/o! metanolt tartalmazza. A termék fizikai és kémiai jellemzői a következők: Analízis Számított: C 48,81; H 7,02; N 15,26% Talált: C 48,71; H 6,77; N-15,85% Az NMR spektrum CDC13— bau /TMS belső standard/ a következő jeteket adja / 5 /: 2,33 /singlet, 611/, 3,74 /singlet, 211/, 4,32 /singlet, 1 H/, 4,72 /singlet, 211/ 7,15 /singlet, 1 H/. Forráspont: l02°C/0,5 torr. A fenti módszer szerint járunk el, feloldunk 22,5 g etil—N metil~N benz.oil 2— aminomctil 4 tia/.ol - —kárboxilátot 125 ml száraz TIIF-bcn nitrogengáz légkörben. Az oldathoz hozzáadunk 320 ml tetraliidrofurános F mólos Lil'.t3 Eli-oldatot. Felesleges mennyiségű búrhidridre van szükség a fenti példához viszonyítva, mivel az ctilcsztercsoportot hidroximetilcsoporttá kell redukálni és a bcnzoiicsoporlot ben/ilalkoholként el kell távolítani ahhoz, hogy szekunder amint kapjunk. A réakcióelcgyet a fenti módszer szerint feldolgozzuk, az elbontást 6 n vizes hidrogénklorid-oldattal cs vízzel végezzük. Az illő részek eltávolítása után kapott maradékot sűrű olaj alakjában elkükönítjük, majd kevés víz cs 60 ml cter elegyében felvesszük. Az oldathoz 1 .ml 12 n vizes lűdrogénklorid— .-oldatot adunk, így a vizes fázist erősen megsavanyítjúk. Az éteres réteget elkülönítjük és a vizes réteget egyenlő mennyiségű éter-adagokkal ötször extraháljuk. Az éteres kivonatokat döntjük. A vizes réteget elkülönítjük és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A savas maradékot /hűtés közben/ erős bázissal, így 50%-os vizes nátriumliidroxidoldattal /6 g 6 ml vízben/ mcglúgosítjuk. A fenti rcakciótolyamatban keletkezett 2—metil—amino—metil 4-tiazol— metanol oldhatatlan a lúgos rétegben és elkülönül. A kivált anyagot etiiacetátban felvesszük folyamatos extraktor segítségével. Ezután az oldószert eltávolítjuk és így vörösbarna színű olajos maradékot kapunk 10,7 g mennyiségben, amely 2-metil-aniino-metil-4-tiazol-metanolt tartalmaz. A vegyületet dihidrokloridsóvá alakítjuk szabványos laboratóriumi módszerekkel. Más változatban 2,14 g etil—2-dimetil-aminometil—4-tiazol—karboxilát és 0,38 g nátriumbórhidríd 20 ml izopropanollal készített elegyét keverjük és 14 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 2 ml vizet adunk hozzá óvatosan, ezt követően pedig 4 ml 5 n vizes hidrogénklorid-oldattal elegyítjük. Az illékony alkotókat lepárlással eltávolítjuk, a maradékhoz 10 ml metanolt adunk és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül egy óra hosszat. A metanolt lepároljuk és a maradék szilárd anyagot 10 ml izopropanollal együtt digeráljuk vízfürdőn. Az izopropanolos oldatot dekantálással elkülönítjük és a szilárd anyagot ismét extraháljuk 10 ml izopropanollal. Az izopropanolos oldatokat és a kivonatokat egyesítjük, az egyesített oldatot szűrjük melegítés közben az oldhatatlan anyagok eltávolítása végett. A szűrlctct hirtelen lehűtjük és a kristályos szilárd anyagot, amely kiválik, szűréssel elkülönítjük, majd a szűrőpogácsát izopropanolból átkristályosítjuk, nymodon 1,73 g 2-/dimetil-amino-metil/-4-tiazol-metano’-hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 153 154°C. Analízis Számított: C 40,28; H 6,28; Cl 16,99; N 13,42% Talált: C 40.38; H 5,04; Cl 17,24; N 13,12% Az ilymódon előállított metanolt könnyen átalakíthatjuk tiazol-meíilkloriddá a következő módon: szuszpenziót készítünk 1,05 g 2-/dimetil-amino-metil/-4~ —tiazol—metanol-hidrokloridból és 15 ml kloroformból. Ezután 2,50 g tionilkloridot adunk a szuszpenzióhoz és a keletkező elegyet visszafolyatás és keverés közben melegítjük 2,75 óra hosszat. Az. illokény részeket és a felesleges tionilkloridot lepárlással eltávolítjuk. A maradékot kloroformban szuszpendáljuk es a kloroformot lepárlással elátávolítjuk. A maradékot ezután metanol/erilácetát— —oMószerelegybol átkristályosítjuk, így 2—/dimetil—aminő - metil/ 4—tiazolil-metilk lórid— hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 136 - 138°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
