188697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-szubsztituált tiazol-származékok előállítására
1 188 697 2 hatunk, (XVII) általános képletű 2-aminoalkil-adott esetben 5 -szubsztituált-4-(ömega-ftálimido-alkil)-tiazol előállítása érdekében. A ftáliinidocsoportot hidrazinhidráttal való hidrolízissel eltávolítjuk és így az (Ve) általános képletű 4-/omega-amino—alkil/—tiazolt kaphatjuk. Valamely alkáliféinhidroxiddal való lúgos hidrolízist, majd híg hidrogénkloridos kezelést is alkalmazhatunk. Ezt a primer amint, az (Ve) általános képletű terméket, amely megfelel az A/ reakcióvázlat szerint előállított (Va) általános képletű kiindulási anyagnak, a B - E reakcióvázlatokon bemutatott módon reagáltathatjuk olyan találmány szerinti vegyületek előállítása érdekében, amelyeknél az (I) általános képletben Z jelentése 'tlH2 csoport. 7 Az említett reakcióvázlatokban a tiazolgyűrű 2— es helyzetében lévő aminoalkilcsoport lényegében változatlanul átmegy mindegyik reakciólépésen, az alkalmazott kiindulási anyagtól kezdve /A/ reakció vázlat. Időnként bizonyos reakcióváltozatokat kell használni abban az esetben, ha R1 vagy R2 hidrogénatom. Ilymódon például, ha R1 hidrogénatom, de R2 alkilcsoport, akkor lehetőség van egy benzil—védőcsoport használatára egy adott reakciósoron a (IV) képletű hidroximetil—származékok előállításáig, ennél a pontnál pedig a védőcsoportot eltávolíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel és így -NHR2 általános képletű szekunder aminocsoportot kapunk. Hasonló módon használhatunk acilvédőcsoportot, például benzoilcsoportot, és ezt a védőcsoportot alkohollá való redukció útján távolítjuk el a lítiumtrietilbórhidriddel történő redukáló lépésben feleslegben alkalmazott bórhidriddel. Egy más eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazásra kerülő közbenső termékek készítésére abban áll, hogy először diklóracetont és olyan aminotioacetamidot reagáltatunk egymással, amely az aminocsoportján helyettesítve van. A keletkező olyan 4— -klórmetil—tiazolt, amelyben az R4 és R2 csoportoknak az egyike hidrogénatom, előzőleg tárgyaltuk az A/ reakcióvázlat kapcsán. A c) eljárás egy általános eljárást képvisel olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése kénatom. így (Vd) általános képletű vegyületeket,. amelyekben L3 valamely könnyen le hasítható csoport, így halogénatom, előnyösen klóratom, toziloxi-, broziloxi— vagy meziloxicsoport; vagy hidroxilcsoport, HS/CH2|n—NH-CA—NRR6 általános képletű tiollal együtt megolvasztjuk. Az olvasztásos reakció nem kíván oldószert és 60 — 130°C-on, előnyösen 90 - 10G°C-on kivitelezhető. A szakterületen ismert, hogy a guanidinek és az eténdiaminok, amilyeneket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, számos tautomer formában létezhetnek. így tehát bármely adott esetben, ha csak egyetlen tautomer formát állítunk is elő, az előállításmód a többi tautomer formára is kiterjed. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. 1. előállításmód Morfolinotioacetamid. Reakcióelegyct készítünk 203 ml trietilaminból, 203 ml piridinből és 63 g morfolinoacetonitrilből. A reakcióelegyen keverés közben hidrogénszulfidot buborékoltatunk keresztül körülbelül 2,5 óra hosszat. A keverést környezeti hőmérsékleten éjszakán át folytatjuk^. következő nap ismét buborékoltatunk át a meleg reakcióclegyen H2S-t, keverés közben, további 1,5 óra hosszat. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Az étert leöntjük és a maradékot etanolban oldjuk. A kristályos morfolinotioacetamid-csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet alkoholos hidrogénkloriddal kezeljük és így morfolinotioacetamid -hidrokloridot kapunk. A termék 64—80 °C hőmérséklettartományban olvad. J.A.C.S., 72, 2804/1950/]. A fenti módszer szerint járunk el, de piperidino aceionitrilt használunk morfolinoacetonitril helyett és így piperidinotioacetamid-hidrokloridot kapunk, amely 166 - 168°C-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után. [ Hclv. Chim. Act., 43, 659 /1960/J. Ilymódon 35 g terméket kapunk 62 g piperidinoacetonitril kiindulási anyagból. A fenti módszer szerint járunk el és 100 g pirrolidinoacetonitrilt használunk és így 68,4 g pirrolidinotioacetamidhidrokloridot kapunk (új), amely 195 - 197°C- on olvad. Analízis Számított: C 39,88; H 7,25; N 15,50; S 17,74% Talált: C 39,66; H 6,99; N 15,76; S 17,84% A fenti módszer szerint dolgozunk, de 49 g metil-etilaminoacetonitrilt, 200 ml trietilamint és 200 ml benzolt használunk és így N—metil—N—etil—amino—tioacetamid-hidrokloridhoz jutunk (új), amely 115-117°C- on olvad. 1. példa Etil-2-/dimetil-amíno-metil/-4~tiazolil-karboxilát előállítása. Reakcióelegyet készítünk, amely 15,5 g dimetil—amino-tioacetamid—hidrokloridot, 20,5 g etil-brómpiruvárot és 100 ml etanolt tartalmaz. A reakcióelegyet viszszafolyatás közben melegítjük körülbelül négy óra hoszszat és utána az oldószert vákuumban rotációs bepárlón eltávolítjuk. A reakcióelegyet, amely a reakció során képződött etil -2 -/dimetil—amino-metil/ —4 -tiazol-karboxilátot tartalmazó éter és víz elegyében oldjuk. A vizes réteget elkülönítjük, az éteres réteget pedig egyenlő mennyiségű vízzel extraháljuk és utána elöntjük. A két vizes réteget egyesítjük és éterrel mossuk. Az éteres réteget ismét elöntjük és a vizes réteget 0 - 5°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután szilárd káliumkarbonátot adunk a vizes réteghez mindaddig, ameddig lakmuszra bázikus reakciót nem ad. Ekkor olaj különül el, amely etil—2—/dimetil-amino-metil/— -4 -tiazol—karboxilát szabad bázist tartalmaz. Az olajos réteget éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot elkülönítjük és szárítjuk. Az étert vákuumban lepároljuk. A keletkező maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton sziliciumdioxidon tisztítjuk, az eluálást toluol/etilacetát—eleggyel végezzük. Az ilymódon előállított etil— —2—/dimetil—aniino—metil/—4—tiazol—karboxilát fizikai jellemzői a következők: Analízis e_, • Számított: C 50,45; H 6,59; N" 13,07; S 14,96% Talált: C 50,13; H 6,39; N 12,89; S 15,04% Az NMR spektrum CDCl3-ban /TMS egy belső stand írd/ a következő jeleket adja. / 5 /: 1,43 /triplet, 3H/, 2,40 /singlet, 6H/, 3,87 /singlet, 2H/, 4,47 /kvartét, 2H/, 8,20/singlet, 1 H/. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
