188697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-szubsztituált tiazol-származékok előállítására
1 188 697 min egy a H2-receptor által közvetített dózistól függő elernyedést idéz elő. Egy kontroldózis-reakciógörbét készítünk mindegyik szövetre. A hisztamin teljes kimosását követően, a kontroldózis—reakciógörbe elkészítése után, mindegyik antagonistát /találmány szerinti előállított vegyületet/ 30 percig érintkeztetjük azok 10“5 mo: láris koncentrációjú oldatával. A méh—csíkokat ezután vizes káliuinklorid-oldattal összehúzzuk az antagonista jelenlétében és egy második dózisreakciógörbét kapunk Jiisztaminra. A versengő antagonista jelenlétében a dózisreakciógörbe hisztamínra párhuzamosan elmozdul jobbra, a maximum csökkenése nélkül, a kontrolgörbéhez viszonyítva. A dózisarányt /DR/ minden egyes antagonista-koncentrációra. olymódon számítjuk ki, hogy a versengő antagonista jelenlétében kapott hisztamin ED50- értéket osztjuk a hisztamínra kapott kontrol EDS0—értékkel. Az antagonista disszociációs állandóját /K„/ a dózisarányokból számítjuk ki a következő egyenlettel: KB = [antagonista] / /DR—1/ A cimetidin egy elfogadott belső standard. Az N—metiI-N’-{.2—[2-/dimetil-amino -metil/—4—tiazolil)—îiietiltio]—etil}—2—nitro—1,1 -eténdiaminnal végzett fenti kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a vegyületnek körülbelül 11-szer nagyobb az affinitása a H2—receptrokhoz, mint a cimctidiné. Az N—metál— N’—[2-[2-/dimetil—amino-metil/—4-tiazolil-metiltío]—etil}—N”—ciano-guanidin affinitása körülbelül 1,5-ször nagyobb, mint a cimetidiné. A Kß érték az élőbbi vegyületre nanomoláris koncentrációban körülbe. lül 87, szemben a cimetidinre kapott 871 nagyságú K.( értékkel. Ez azt mutatja, hogy a relatív affinitás körülbelül 10:1 a Schild-féle görbe szerint. H2—receptor blokkoló hatásának második vizsgálatához izolált kecskebéka-gyomornyálkahártyát használunk, ahogy ezt Warrick és Lin szerzők ismertetik a Communications ín Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149 /1976/ irodalmi helyen. A kísérlet a következő módon végezzük: A kecskebéka /Rana catesbeiana/ gyomornyálkahártyáját elkülönítjük a gyomorizomzattól és.egy pár Ussing—kamra között helyezzük el. A kamrákat Ringer—oldattal töltjük meg és a savkiválasztást olymódon stimuláljuk, hogy 10-5 mól/liter koncentrációjú hisztamint adunk a nyálkahártya savóshártya oldalára. A termelt savat automatikusan 4,5-ös pll-ra titráljuk. Miután tartós reakciót értünk el 10~s mól/liter hisztamínra, az antagonistát /a találmány szerint előállított vegyületet/ a sávos kamrába adagoljuk és feljegyezzük a H2—antagonista minden egyes koncentrációja által okozott maximális gátlást. A dózis—reakciógörbéből kiszámítjuk az antagonista *EDso-értékét. Ezután az egyes antagonisták relatítv potenciálját számítjuk ki olymódon, hogy a-cimetidin ED50- értékét elosztjuk a vizsgált antagonista ED50— értékével. Az N-metil-N’-í 2-[2-/dimetil-aminö-metil/-4-tiazolil—metiltio]—etil]-2— nitro—1,1—eténdiamin relatív potenciálja ily módon 17,78 a cimetidin 1,0 értékére számítva. ln vivo kísérletnél a találmány szerinti vegyületek savkiválasztást gátló hatásának vizsgálatához vaginálisan idegekkel ellátott gyomorfisztulával és idegektől megfosztott Heidenthain—tasakkal rendelkező gyomor-fisztulás kutyákat alkalmazunk. Ennél a kísérletnél tartós gyomorsavkiválasztást hisztamin iv. infúziója útján létesítünk. A kiválasztást gátló .vizsgált antagonistát intravénásán 30 percig tartó infúzióval vagy orálisan adjuk be 75 perccel a kivált gyomorsavnak a fisztulából történő kivétele előtt.. Az N-metil— N’ —{2—[(2—dimetil—amino—etil—4—tiazolil)— —metiltio]—etilj- —2—nitro-1,1 - eténdiamin körülbelül 6,5—szőrösen aktívabbnak bizonyult a cimetidinnél intravénás beadásnál és körülbelül 11,0—szer nagyobb aktivitást mutatott a cimitidinnél orális beadás esetén. Ez utóbbi eredmények azt mutatják, hogy az N— -metil-N’—[ 2—[(2-dimetil—amino —metil -4- tiazolil)—metiltio] —etil }-2— nitro—1,1 -eténdiamin és más találmány szerinti vegyületek jobban abszorbeálódnak orálisan, mint a cimetidin vagy más újabban kifejlesztett hisztamin H2-antagonisták. Ezt a nagyobb orális abszorpciót viszonylag nagyobb orális toxieitás /az iv. toxieitáshoz viszonyítva/ is jelzi a találmány szerint előállított vegyületeknél. Az LDS 5-értékeket a fenti eténdiaminra és cimetidinre a megadott módon határozzuk meg. N— metil—N’—{ 2—[2—/dimetil-amino—metil/—4—tiazolil— metiltio]—etil}—1,1 —eténdiaminra a következő LD50 értéket kaptuk: egéren iv. 265 mg/kg, egéren orálisan 1685* mg/kg; patkányon iv. 300 mg/kg felett, patkányon orálisan 1680 mg/kg. Irodalmi adatok cimetidinre: 150,2600,106 és 5000 mg/kg. A toxieitás viszonylagos elmaradása a cimetidinhez viszonyítva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intravénás beadásánál meglepő ugyanúgy, mint a nagyobb orális abszorpció. A hatásosságra és a toxieitásra vonatkozó fenti adatok előnyös terápiás arányt mutatnak a találmány szerinti vegyiiletekre. Az előző kísérletek azt is mutatják, hogy a.találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása hosszabban tart, mint a cimetidiné.A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kiválasztást gátló szerek hatóanyagaként parenterális és orális úton egyaránt beadhatjuk. Orális beadásra a találmány szerinti eljárással előállítható szabad bázisokat egy vagy több hagyományos töltőanyaggal, így keményítővel, Összekeverjük és a keveréket összetolható zselatinkapszulákba töltjük vagy a keverékből tablettákat sajtolunk, amelyek 100—400 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták kívánt esetben osztórovátkákkal lehetnek ellátva kisebb vagy osztott adagok beadására. Parenterális beadásra, így iv. infúzióval való bevitelre, előnyösen valamely só izotóniás oldatát alkalmazzuk, bár valamely oldható szabad bázist is használhatunk izotóniás készítményekben. A találmány szerinti eljárással előállított .vegyületek, különösen az N—metil—N’-{ 2—[ (2— dimetil—aminő-metil -4- tiazolil) -metiltioj-etil} -2-nitro-l,l—eténdiamin, nagyobb orális abszorpciója és hosszabb hatásideje miatt, véleményünk szerint, előnyös, ha 50—80 mg hatóanyagmennyiségnek megfelelő gyógyszerkészítményt adunk be három—négy alkalommal- naponta, amely elegendő a gyomorsavkiválasztás szabályozására gyomorfekélyben szenvedőknél és így csillapítjuk a fájdalmukat..A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat általában 140—800 mg mennyiségben adjuk be orálisan a betegnek naponta. Kisebb adagokat is használhatunk rövidebb időközökben. Az előnyös orális adag körülbelül 2-5 mg/kg/'nap testsúlyra számítva emlősöknél, bár 1—10 ntg/kg/nap adagok is használhatók. 2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
