188679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás por formájú,mikrokapszulázott,hatóanyagként bacampicillin savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 188 679 édesítőszerek, szagosító adalékanyagok, tartósító és szemcsés anyagok, mint például a titán-dioxid. Feltételezhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított por a következőképpen fejti ki hatását. Ha a mikrokapszulákat vizes oldatban szuszpendáljuk, a vízoldható töltőanyag, például a hidroxipropil-cellulóz, kimosódik a bevonatból és így igen sok, az aktív adalékanyagot tartalmazó magot a vizes oldattal összekötő, pórus keletkezik. Amint a bacampicillin savaddíciós só kezd kidiffundálni ezeken a pórusokon és érintkezésbe kerül a magas pH-jű (legalább 6,9) közeggel, vízben oldhatatlan, szabad bázissá alakul. Valószínűleg ez az aktív adalékanyag, amely az említett pórusokban szabad bázissá alakult, eldugaszolja a pórusokat és megakadályozza az aktív adalékanyag kimosódását a pórusokon keresztül. így a regenerált szuszpenzió íze kellemes lesz és stabilitási problémák sem merülnek fel. Nem történik meg az aktív adalékanyag kimosódása a szájban sem, amíg ideiglenesen az itt található semleges, vagy enyhén savas pH hatásának van kitéve. Miután a szuszpenzió eléri a bélcsatoma jóval savasabb részeit a mikrokapszulák bevonatában levő pórusokban a bacampicillin szabad bázis visszaalakul a vízoldható savaddíciós sóvá. A bacampicillin vízoldható savaddíciós sója ezután kioldódik a magból a mikrokapszula bevonatában levő pórusokon keresztül és könnyen felszívódik. Hasonló mechanizmus működik, ha vízáteresztő töltőanyagot, például kukoricakeményítőt alkalmaznak, A vízáteresztő töltőanyag a bevonatban egy pórushálózatot hoz létre a vízzel való regenerálás előtt. Vízzel való regenerálás után a szabad bázis eldugaszolja ezeket a pórusokat, és megakadályozza a kioldódást ezeken a pórusokon keresztül. Miután a szuszpenziót lenyelik, a bacampicillin savaddíciós só kioldódik a fent leírt pórusokon keresztül. A találmány szerinti farmakológiai szuszpenziókat megvizsgáltuk biológiai elérhetőség, ízelfedés és stabilitás szempontjából a biológiai elérhetőséget a vérszérumban mért átlagos ampicillin-szint mérésével lehet meghatározni periodikus, szájon át történő adagolás esetén. Vizsgálataink során az ampicillin-szintet a szuszpenzió szájon át történő beadása után körülbelül 30 és körülbelül 60 perccel mértük a beteg vérszérumában. Az in vivo kísérletek eredményei jól egyeztek azokkal az in vitro vizsgálati eredményekkel, melyek során 37 °C-on, standard forgó üvegberendezésben, bizonyos mennyiségű vízben szuszpendált mikrokapszulából 10—60 perc után kibocsátott bacampicillin savaddíció só mennyiségét (%) mértük. A víz (melyben a mikrokapszulákat szuszpendáltuk) egyensúlyi pH-ja körülbelül 5,5 volt és ez körülbelül megegyezik a bélcsatoma patkóbél szakaszában található pH-értékkel, mely régió a bélcsatomában közvetlenül a gyomorral szomszédos. Az ízelfedést kísérleti embercsoportnál ízlelési próbákkal lehet meghatározni. A regenerált készítmény és a regenerálandó száraz por stabilitása a szakmában jártas szakemberek számára jól ismert, standard eljárásokkal mérhető. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal illusztráljuk, de ezek nem értelmezendők az eljárás korlátozásaként. 1. példa Oldatot készítünk mely 48 g/l koncentrációban tartalmaz etil-cellulózt [gyógyszerkönyvi minőség GYM, 4 10 centipoise (IC2 Pa.s)], 32 g/l koncentrációban hidroxipropil-cellulózt [lebcgő-katalizátoros hőbontás, MS = 60 000, Lucel EF] és a maradék aceton (GYM). Az oldatot gézen átszüijük. A bacampicillin hidroklorid port [940 g, 50 mesh-es (0,27 mm szita lyukbőségnek megfelelő) szitán átszitálva] ezután szuszpendáljuk a Wurster levegő-szuszpenziós bevonó granuláló kamrájában, nedvesített 32 6C-os levegővel, majd a fenti, szűrt oldattal befecskendezzük, amíg a bacampicillin hidroklorid súlyára számított 35 súly% bevonat keletkezik a bacampicillin hidroklorid részecskéken. Az említett bevonat etil-cellulózt és hidroxipropil-cellulózt tartalmaz 1,5:1 súlyarányban. A kapott mikrokapszulákat 40 mesh-es szitán engedjük keresztül. A mikrokapszulákat (663 g) ezután 4 órán keresztül, 35 °C-on, csökkentett nyomáson, majd további 16 órán keresztül, csökkentett nyomáson,de hő alkalmazása nélkül szárítjuk. 2. példa Az alábbi szilárd adalékanyagokat egy V-formájú 2 keverőben 30 percig keverjük: nátrium-hidrogén-karbonát (U.S.P.) 31,4 g mannit (U.SP.) 334,5 g nátrium-karboxi-rnetil-cellulóz (U.S.P.) 31,4 g xantán-gumi (GYM) 62,7 g titán-dioxid (U.SP.) 62,7 g összesajtolható cukor (GYM) 2194,0 g vadcsereszenye-illat (élelmiszerminőség, mesterséges, porlasztva szárított) nátrium-benzoát (U.SP.) 31,4 g A kapott keveréket 40 mesh-es (0,37 mm szita lyukbőségnek megfelelő) szitán engedjük át. Ezután 15 percig keverjük a V-formájú keverőben, majd 158,8 g az 1. példa szerint készített mikrokapszulázott bacampicillin-hidrokloridot adunk hozzá és további 10 percen át keverjük. Az így kapott száraz por 6 hóig 50 °C-on tárolva hatásának 85%-át megtartja. 3. példa A 2. példa szerint előállított port vízzel összekeverjük, majd a keveréket erősen megrázzuk kézben, és így szájon át történő beadásra alkalmas, vizes szuszpenziót hozunk létre, melynek a hatóanyag-tartalma 200 mg bacampícillin-hidroklorid, 10 ml hozzáadott vízben. Ennek a szuszpenziónak a pH-ja 7.6, és a stabilitása olyan, hogy 14 napi, 5 °C-on történő tárolás után a hatóanyagtartalom 89%-át megőrzi. 4. példa A következő szilárd adalékanyagokat összemérjük, majd 30 percig V-keverőben keverjük, miután 16 órán át, 50 °C-on külön szárítottuk Stokes lemezes szárítóban: nátrium-hidrogén-karbonát (U.S.P.) 77,5 g mannit (U.SP.) 837,5 g nátrium-karboximetil-cellulóz (U.S.P.) 25,0 g xantán-gumi (GYM) 50,0 g titán-dioxid (U.SP.) 157,5 g összesajtolható cukor (GYM) 5480,0 g nátrium-szaccharinát (GYM) 25,0 g A keveréket ezután egy Fitzpatrick-malmon bocsátjuk keresztül, hogy összezúzzuk a nagyobb rögöket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
