188679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás por formájú,mikrokapszulázott,hatóanyagként bacampicillin savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 188 679 2 A kapott anyagot 30 percig V-keverőben keverjük 9,0 g vadcseresznye illat-anyaggal (élelmiszerminőség, mesterséges, porlasztva szárított), valamint 872,0 g bacampicillin-hidroklorid mikrokapszulákkal — a bevont 35 súly% etil-cellulóz:hidroxi-propil-cellulózból áll 1,5:1 súlyarányban) —, mely kapszulákat az 1. példában leírt módon állítunk elő. A kapott keveréket 2 óráig 50 °C- on, csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott, regenerálható száraz por stabilitása olyan, hogy 12 heti, 50 °C-on való tárolás után megőrzi hatóanyag-tartalmának 97%-át. J. példa A 3. példában leírt módon, a 4. példában előállított, regenerálható száraz porból szájon át történő beadásra alkalmas, vizes szuszpenziót készítünk. Az így kapott szuszpenzió hatóanyag-tartalma 200 mg becampicillin-hidroklorid 5 ml szuszpenzióban, a pH-ja 7,4, stabilitása olyan, hogy 14 napi, 3-3,5 °C-on való tárolás után hatóanyag-tartalmának 95%-át megőrzi. 6. példa A 4. példában leírthoz hasonló módon, a következő adalékanyagokból álló keveréket készítünk: bacampicillin-hidroklorid mikrokapszulák — 35 súly% bevonat, mely etil-cellulózból és hidroxi-propil-cellulózból áll (1,5:1 súlyarányban), melyet az 1. példában leírt módon készítünk 3864,0 g nátrium-hidrogén-karbonát (U.SP.) 739,3 g mannit (U.S.P.) 3580,0 g nátrium-karboximetil-cellulóz (U.S.P.) 107,0 g xantán-gumi (GYM) 214,0 g titán-dioxid (U.S.P.) 674,1 g összesajtolható cukor (GYM) 23460,0 g nátrium-szaccharinát (GYM) 107,0 g vadcseresznye illatanyag (élelmiszerminőség, mesterséges, porlasztva szárított) 882,4 g 7. példa A 3. példában leírthoz hasonló módon, a 6. példában leírt regenerálható, száraz porból szájon át történő beadásra alkalmas, vizes szuszpenziót készítünk. Ennek a szuszpenziónak a hatóanyag-tartalma 125 mg bacampicillin-hidroklorid 5 ml szuszpenzióban, pH-ja 7,3, stabilitása olyan, hogy 14 napi, 3—3,5 °C-on történő tárolás után hatóanyag-tartalmának 94%-át megőrzi. 8. példa A kiértékelendő szuszpenzió mintáiból tíz ízértékelő felnőttnek adtunk és a bírálókat megkértük, hogy értékeljék a szuszpenzió ízét a következő skála szerinti 1—9 számokkal; 9 — kiugróan kellemes, 8 — nagyon kellemes, 7 — közepesen kellemes, 6 — enyhén kellemes, 5 — se nem kellemes, se nem kellemetlen, 4 — enyhén kellemetlen, 3 — közepesen kellemetlen, 2 — nagyon kellemetlen, 1 — kimagaslóan kellemetlen. A bírálók által adott pontok összértékét a K számával osztottuk, és így kaptuk az átlagos ízé: Az 5,0, vagy ennél magasabb ízértékeket elfogadhat, minősítettük. A fenti eljárás alkalmazásával a következő eredményeket kaptuk: A példa száma, mely átlagos ízérték mely alapján a szuszpenziót készítettük 3 5,4* 5 5>í 7 6,lb a = Az iz'értékelest 5 perccel a regenerálás után végezve, b = az iz-értékelést a regenerálás után 30 perccel végezve. 9. példa Huszonegy 19 és 35 év közötti, 63 és 90 kg testsúlyú, felnőtt férfi 10 ml 5. példa szerint előállított szuszpenziót, majd körülbelül 180 ml vizet kapott. A szuszpenziót 30 perccel a regenerálás után adagoltuk. Minden személytől 0, 20, 40, 60,80, 120, 240, 360 és 480 perccel a beadás után vérmintát vettünk. Alvadás után a vérszérumot gyorsan elkülönítettük minden mintából, majd —20 °C-on tartottuk, míg az ampicillin-szintet automatizált mikrobiológiai agar-diffúziós módszerrel meghatároztuk. A 21 személynél az átlagos ampicillinszint csúcsértéke 6,7 pg/ml volt, 40 perccel a beadás után. Az összehasonlító vizsgálatot 400 mg bacampicillin-hidrokloridot tartalmazó tabletta adagolásával végeztük, és így az elérhető átlagos ampicillinszint csúcsértéke 5,8 /zg/ml volt, 40 perccel a beadás után. 10. példa A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, szájon át történő beadásra alkalmas, 30 ml hozzáadott vízben 400 mg bacampicillin-hidrokloridot tartalmazó, vizes szuszpenziót készítettünk, a 2. példa szerinti regenerálható száraz porból. A 9. példában leírtakhoz hasonló módon, 8—8 felnőtt férfiből álló két csoporton végzett vizsgálat szerint a fenti 400 mg bacampicillin-hidrokloridot tartalmazó (frissen regenerált) vizes szuszpenzió beadása után 43 perccel 6,9 pg/rnl átlagos, legmagasabb szérum ampicillinszintet értünk el; ez összehasonlítható a 400 mg bacampicillin-hidrokloridot tartalmazó tabletta beadása után 60 perccel mérhető 6,4 jug/ml átlagos legmagasabb szérum ampicillinszinttel. 11. példa A 9. példában leírtakhoz hasonlóan, 7 gyermekkel vagy csecsemővel végrehajtott kísérlet során 60 perccel a gyógyszer beadása után, 14,4 /ig/ml átlagos legmagasabb szérum ampicillinszintet mértünk, ha a gyerekeknek az 5. példa szerint előállított szuszpenzió olyan mennyiségét adagoltuk, mely 28 mg bacampicillin-hidrokloridot tartalmazott a vizsgált alany testsúlykilogrammjára számítva. Ez a kiváló eredmény mutatja, hogy a gyermekgyógyászatban magas szérum ampicillinszintet érhetünk el hígabb szuszpenziók, például a 7. példa szerinti szuszpenzió alkalmazásával. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
