188679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás por formájú,mikrokapszulázott,hatóanyagként bacampicillin savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 188 679 2 megfelelő stabilitással rendelkezik, különösen, ha a bacampicillin savaddíciós só mikrokapszulái és az említett por más komponensei gondosan ki lettek szárítva. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók kifejezésen olyan sókat értünk, amelyek nem toxikusak a beadott dózisoknál. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazható, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói a bacampicillinnek például a következők: hidroklorid, liibrobromid, szulfát, citrát, tartarát és maleátsók. A találmányban alkalmazott bacampicillin savaddíciós só mikrokapszuláit előnyösen egy levegő-szuszpendálásos bevonási technikával állítják elő; olyannal, mint a Wurster levegő-szuszpendálásos bevonási technika, melyet a 3.117.027.; 3.196-827.; 3.241.520. és a 3.253.944. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetnek. Ebben a fluidizációs eljárásban a bacampicillin savaddíciós só porát fluidágyon kezelik, melybe etilcellulóz oldatot vagy szuszpenzióját, valamint a töltőanyagot, azaz a szerves polimert, illékony szerves oldószerben, például acetonba, befecskendezik. Ahogy a befecskendezett oldat cseppjei megtapadnak a bacampicillin savaddíciós só porán, és az oldószer elpárolog, egy bevonat keletkezik a bacampicillin savaddíciós só porszemen, mint magon. A mikrokapszulák végső méretét a fluidizált bacampicillin savaddíciós só szemcséi és az ezt körülvevő bevonat mérete határozza meg. A bacampicillin savaddíciós sót előnyösen kisebb, mint 0,25 mm szita lyukbőségnek megfelelő méretre redukálják, bevonás előtt. Ha hidroxi-propil-cellulózt alkalmaznak töltőanyagként, és acetont alkalmaznak elpárolgó szerves oldószerként, a bacampicillin savaddíciós só porát előnyösen nedvesített, 30—50 °C hőmérsékletű levegővel fluidizálják. A bevonat mennyisége előnyösen körülbelül 20 súly%-tól körülbelül 60 súly%-ig terjed, melyet a mag súlyára számítanak. Kevesebb mint 20 súly% bevonat esetén, a kellemes íz fenntartása érdekében, a szuszpenzió előállításakor nagyobb hígítást kell alkalmazni. Több mint körülbelül 60 súly% bevonat alkalmazása nem előnyös gazdasági okok miatt, melyek a bevonó adalékanyagok árából származnak. A mikrokapszuláknál az előnyös méret kisebb, mint körülbelül 420 ju (azaz a mikrokapszulák átmennek a 40 mesh-es szitán). Ha hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk töltőanyagként, különösen előnyösen alkalmazhatunk 54 súly% bevonóanyagot a bacampicillin savaddíciós só súlyára vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott etil-cellulóz viszkozitása előnyösen 10 centipoise (10r2 Pa_s) mely etil-cellulózt nagy koncentrációban lehet alkalmazni acetonban, és előnyösen alkalmazható a levegő-szuszpenziós bevonó technikában is. A hidroxipropil-cellulóz molekulasúlya előnyösen körülbelül 60 000. Megfelelő minőségű például az „Ethocal” etil-cellulóz (Dow Chemical Co., Midland, Michigan), és a „Klucel” hidroxipropil-cellulóz (Hercules Chemical Co., Wilmington, Delaware). A találmány szerinti eljárás alkalmas kivitelezésénél kritikus paraméter az etil-cellulóz és a szerves polimer aránya a mikrokapszula bevonatában. így, az etil-cellulóz hidroxipropil-cellulóz súlyaránya a bevonatban 1,5:1, és 2:1 között kell legyen, hogy a regenerált, szájon át beadható szuszpenzió az említett tulajdonságokkal rendelkezzen. Ha ezt az arányt körülbelül 1,5:1 alá csökkentjük, ez az ízelfedő hatás csökkenését okozza; ezzel megnő a valószínűsége, hogy a beteg visszautasítja a gyógyszert. Ha az arányt 2:1 fölé emeljük, ez csökkenti a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét szájon át történő adagolás esetén. A találmány szerinti készítmény vizes szuszpenziójának viszkozitása megfelelő lesz, ha a mikrokapszulázott anyagot olyan adalékanyaggal keverjük össze, mely egy gumit, előnyösen xantán gumit is tartalmaz. A fentiekben már említettük annak fontosságát, hogy regenerálás után a szuszpenzió pH-ja legalább 6,9 legyen, ugyanis ha a szuszpenzió pH-ja alacsonyabb, az ízelfedés nem kielégítő. A regenerált szuszpenzió kívánt pH-ját elérhetjük pufferoló adalékanyagok, például nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával. A megfelelő pH tartomány kiválasztására az alábbi vizsgálatot végeztük. Különböző pH-jú regenerált szuszpenzióknál — melyek 4200 mg mikrokapszulázott bacampicillin hidroklorid sót, 240 mg xantán gumit, 120 mg nátrium-karboximetil-cellulózt és eltérő mennyiségű nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmaztak vízzel 60 ml-re kiegészítve - egy illetve három órával a készítés után, szobahőmérsékleten való tárolás esetén, meghatároztuk a mikrokapszulákból kioldódott bacampicillin hidroklorid só mennyiségét. Az eredményeket az alábbi táblázatban összegeztük, valamint a csatolt ábrán, a felszabadult bacampicillin HC1 mennyiségét a pH függvényében grafikusan is ábrázoltuk. Minta Idő Nátrium(óra) -hidrogén - -karbonát mennyiség (mg) Szuszpenzió pH-ja Kioldódott bacampicillihHCl mennyiség (%) 1 1 60 5,8 66 3 60 5.7 75 2 1 240 6,3 24 3 240 6.1 24 3 1 360 6,6 15 3 360 6,4 15 4 1 72Ö 7,0 8 3 720 6.9 8 5 1 1440 7,4 8 3 1440 7.3 8 6 1 2400 7,6 8 3 2400 7,5 8 A táblázat adataiból illetve a grafikonból kitűnik, hogy a regenerált szuszpenzió pH-jának legalább 6,9- nek kell lennie ahhoz, hogy a bacampicülin hidrokloridnak a vizes szuszpenzió közegbe való kioldódását a minim umra csökkenthessük. Általában előnyös, ha a vizes szuszpenzió pHja 9-nél kisebb, előnyösebb ha a pH 7,2—8,2. A szóbanforgó vizes szuszpenzió megfelelő stabilitással rendelkezik, így egyszerre elkészíthető többszöri adagolásra alkalmas mennyiségű szuszpenzió még akkor is, ha a pH érték jóval afölött az érték fölött van, műit amelynél. — eddigi ismereteink szerint — a bacampicillirnél stabilitási problémák merültek fel. Az említett adalékanyagokon kívül a szuszpenzió tartalmazhat más adalékanyagokat, melyek a gyógyszeripari termelésben jártas szakember számára jól ismertek, mint például: szuszpenzió-stabilizátorok, cukrok, mesterséges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
