188618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin-analógok előállítására
1 188618 2 A találmány tárgya eljárás új, fájdalomcsillapító hatást mutató enkefalin-analógok előállítására. A közelmúltban emlősök agyából és agy-gerincvelői folyadékából morfinszerű tulajdonságokkal rendelkező endogén anyagokat vontak ki. E vegyületeket enkefalinoknak nevezik, szerkezetüket Hughes és munkatársai [Nature 258, 577 (1975)] derítették fel; eszerint az enkefalinok az alábbi összetételű pentapeptidek: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH H-Tyr-GIy-Gly-Phe-Leu-OH. E két vegyületet metionin-enkefalinnak, illetve leucinenkefalinnak nevezik. Habár kimutatták, hogy a metionin-enkefalin és a leucin-enkcfalin fájdalomcsillapító hatást mutat, ha egerek agykamrájába adjuk be őket [Buschcr és munkatársai, Nature 261, 423 (1976)], gyakorlatilag mégis használhatatlanok, mivel parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolva nincs fájdalomcsillapító hatásuk. Ezért az enkefalinok felfedezése óta sok új enkefalinanalógot állítottak elő, abban a reményben, hogy hatásuk nagyobb lesz, és hogy parenterális vagy orális (szájon át való) adagolás esetén biológiai hozzáférhetőségük (bioavailability) révén a gyakorlatban is alkalmazhatók lesznek. Dutta és munkatársai, Life Sciences 21, 559—562 (1977) leírtak bizonyos szerkezeti változtatásokat, amelyek szerintük megerősítik az új származékok biológiai hatását. Szerintük az enkefalin-származékok hatását az alábbi szerkezeti változtatások egyikének vagy összességének bevezetésével lehet felerősíteni: a) A 2-es helyen lévő glicin helyettesítése bizonyos D- vagy alfa-aza-aminosavakkal; b) a terminális karboxilcsoport átalakítása metilészterré vagy arniddá; c) a 4-es helyzetben lévő fenil-alanin módosítása alfaaza helyettesítéssel, N-metilezéssel vagy az aromás gyűrű hidrogénezésével. Ezenkívül Roemer cs munkatársai, Nature 268, 547- 549 (1977) azt javasolják, hogy az 5-ös helyzetben lévő metionint a megfelelő karbinollá kell átalakítani, és a metioninban szereplő kénatomot S-oxiddá (szulfoxiddá) kell oxidálni. Egy további jelentős szerkezeti változtatást ismertet a 4,322,342, számú amerikai szabadalmi leírás. Eszerint az enkefalin-származékok hatását és biológiai hozzáférhetőségét azzal lehet megnövelni, ha a 2-es helyzetbe egy D-aminosavat iktatnak be, a terminális karboxilcsoportot arniddá alakítják, és az 5-ös helyzetben lévő aminosavat N-alkilezik. Roques és munkatársai [Eur. J. Pharmacol. 60, 109— 110 (1979)] leírlak többek között Tyr-D-Ala-Gly-Nll(fenii-ctil), Tyr-D-A!a-GIy-NH-CH(CTÍ3)CH2CH(CII3)2 és Tyr-D-Met-Gly-NH-CH(CH3)CH2CH(CH3)2 képletű vegyületeket. Kiso és munkatársai [Eur. J. Pharmacol. 71, 347-348 (1981)] leírták többek között a Tyr-D-Met(Ó)-Gly-NH(fenil-etil) és Tyr-D-Met(0)-Gly-N(CH3) (fenil-etil) képletű vegyületeket, A 4,320,051 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet olyan vegyületeket, amelyek között szerepelnek a (III) általános képletű vegyületek is. Felfedeztünk egy olyan új vegyületcsaládot, amely fájdalomcsillapító hatást mutat és amely csak igen kis mértékben okoz hozzászokást. Ezek a vegyületek helyettesített tripeptidek, amelyek C-terminális része egy dimetil-aminocsoportot tartalmaz. így a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, A jelentése D-Ala vagy D-Ser(Me), Rí jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó, primer alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, így fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, m jelentése 0 vagy 1, és a Tyr és Phe csoportok L-konfigurációjúak, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok egyik értékes, említésre méltó csoportjába az olyan (I) általános képletű vegyületek tartoznak, ahol m jelentése 1. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok egy további, előnyös csoportját képezik az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol m jelentése 0, e vegyületek különösen kis mértékben okoznak hozzászokást. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol m jelentése 0, R jelentése metilcsoport, A jelentése D-Ala és R, jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó, primer alkilcsoport. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok savaddíciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói lehetnek szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók; ilyen célra használható savak pl. a sósav, kénsav, szulfonsav, borkősav, fumársav, brómhidrogénsav, glikolsav, citromsav, maleinsav, foszforsav, borostyánkősav, ecetsav, salétromsav, benzoesav, aszkorbinsav, p-toluol-szulfonsav, benzol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, propionsav és más, hasonlók. Előnyösen sósavat, ecetsavat vagy borostyánkősavat használunk. A fenti savak bármelyikét használva a megfelelő sót a szokásos módszerekkel készíthetjük el. A fenti szerkezeti képletben szereplő egyes helyettesítők meghatározásából kitűnik, hogy e vegyületeket tetrapeptidekből származtathatjuk le, mégpedig oly módon, hogy a tetrapeptidek C-terminális részét redukáljuk, majd a megadott aminná vagy amin-oxiddá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületekben lévő aszimmetriacentrumok konfigurációja e vegyületek igen lényeges vonása. Kényelmi okokból az (1) általános képletű pentapeptidekben szereplő aminosav-egységeket a terminális aminocsoporttól kezdve megszámozzuk. Az egyes aminosav-cgységck aszimmetriacentrumának konfigurációja az 1-es helyzettől a 4-cs helyzet felé haladva: L, D, — és L. A 3-as helyzetben glicin szerepel, és ezért ezen egység esetében nem beszélhetünk aszimmetriacentrumról. Az Rí jelentése a fentiek szerint lehet „1-3 szénatomot tartalmazó, primer alkilcsoport” is, Az „1-3 szénatomot tartalmazó, prímet alkilcsoport” lehet metil-, etil- vagy n-propücsoport. Az (I) általános képletű tetrapeptidekben szereplő egyes aminosav-egységek megválasztása tekintetében a következő szempontok érvényesülnek: 5 10 15 20 25 30 35 40 4 !í 50 55 eo 65 2
