188618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin-analógok előállítására
1 188 618 2 AJ 1-es helyzet Ez a peptid N-terminális része. Ezt az egységet az L- tirozinból származtatjuk le. Ezen egység aminocsoportja egyszeresen helyettesített, tehát lehet N-metil- vagy N- etil-származék. Bj 2-es helyzet Az (I) általános képletű peptidek 2-es helyzetében levő aminosav-egységnek (A) D-konfigurációjúnak kell lennie. Dyen aminosav a D-alanin (Alá), vagy O-metilszerin [Ser(Me)]. C) 3-as helyzet A peptid ezen helyzetében glicin (Gly) áll. DJ 4-es helyzet Az ebben a helyzetben lévő csoport szigorúan véve nem aminosav-egység, hanem egy amin vagy amin-oxid. Az amint vagy amin-oxidot úgy tekinthetjük, hogy ez az L-fenil-alanin vagy a gyűrűben helyettesített L-fenilalanin N,N-dimetil-amidjának redukciós terméke. Az így meghatározott, és a molekula többi részéhez az —NRt — általános képletű csoporton keresztül kapcsolódó csoport tehát l-benzil-2-dimetil-amino-etilcsoport vagy ennek N-oxidja, vagy ennek a gyűrűben helyettesített származéka. Ha a benzolgyűrű helyettesített, akkor ez előnyösen egyszeresen, a méta- vagy para-helyzetben helyettesített, és a helyettesítő fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom, Ha a benzolgyűrű helyettesített, akkor a helyettesítő legelőnyösebben p-fluor- vagy m-brómatoni. Az előző bekezdésben említett csoporthoz kapcsolódó —NR.! — általános képletű csoport lehet helyettesítetlen (R! jelentése hidrogénatom) vagy helyettesített. Ha e csoport helyettesített, akkor Rí jelentése metil-, etil-, vagy n-propil-csoport. A jelen leírásban az alábbi, jól ismert, és a szakirodalomban általánosan alkalmazott rövidítéseket használjuk: Alá — alanin Gly — glicin Phe — fenil-alanin Phe-N — 1 -benzil-2-dimetil-amino-etil-amin Phe-NO — l-benzil-2-dimetil-amino-oxido-etil-amin Ser(Me) — O-metil-szerin Tyr — tirozin Ac — acetilcsoport AcOMe — acetoxi-metilcsoport A1 — allilcsoport Cp — ciklopropil-metilcsoport Me — mctilcsoport Et — etilcsoport IP — izopropilcsoport Pr — n-propilcsoport OMe — metoxiesoport Etm — etilmerkapto-metilcsoport Fle — 2-fluor-etilcsoport PPB — propargilcsoport Bu — n-butilcsoport i-Bu — izobutilcsoport t Bu — tercier-butilcsoport s Bu — szekunder-butilcsoport Boc — tercier-butoxi-karbonilcsoport Bzl — benzilcsoport Cbz — benziloxi-karbonilcsoport E>CC — N.N'-diciklohexil-karbodiimid HOBt — 1-hidroxi-benzotriazol DMF — N,N-dimetil-formamid IFA — trifluor-ecetsav THF — tetrahidro-furán DEAE — dietil-amino-etilcsoport NMM — N-metil-morfolin IBCF — izobutil-klór-formiát (klórhangyasav-izobutil-észter) 18-korona-6 - 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán Az (I) általános képletű vegyületeket a peptidszintézis szokásos módszereivel állítjuk elő. Az (I) általános képletű tripeptid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű tripeptidek megfelelően védett származékairól a védőcsoportok lehasítására alkalmas szerekkel lehasítjuk a védőcsoportokat. Az ilyen, megfelelően védett tripeptid-származékokat a (II) képlettel jellemezhetjük, ahol a (II) képletben R, A, Ri, X és m jelentése az (I) általános képletre megadott, és R0 jelentése valamely, az alfa-aminocsoport védésére alkalmas csoport. Egyes (I) általános képletű vegyületek előállítása során részleges racemizáció következhet be. Ha ilyen racemizáció be is következik, ez nem olyan mértékű, hogy ezáltal az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatása lényegesen megváltozzék. Az (I) általános képletű vegyületeket a klasszikus, oldatban lefolytatott peptidszintézis módszereivel állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása abban áll, hogy aminosavakat vagy peptidfragmenseket reagáltatunk egymással oly módon, hogy az egyik aminosav vagy peptidfragmens karboxilcsoportját a másik aminosav vagy peptidfragmens aminocsoportjával reagáltatjuk, s így amidkötést hozunk létre. A hatékony kapcsolás érdekében kívánatos, hogy egyrészt a reakcióban közvetlen il részt nem vevő valamennyi reakcióképes csoportot megfelelő védőcsoportok segítségével inaktiváljuk, másrészt pedig, hogy a kapcsolni kívánt karboxilcsoportot a kapcsoláshoz megfelelő módon aktiváljuk. Ennek érdekében gondosan kell meghatározni mind az egymást követő reakciók sorrendjét és reakciókörülményeit, továbbá megfelelő védőcsoportokat kell alkalmaznunk ahhoz, hogy a kívánt peptidet elő tudjuk állítani. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során felhasznált valamennyi aminosavat, amely a szükséges védőcsoportokat és aktiváló csoportokat tartalmazza, a peptidszintézisbcn szokásos, ismert módszerekkel állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek totálszintézisének minden egyes lépéséhez a védőcsoportok meghatározott kombinációját alkalmazzuk. Azt találtuk, hogy a szintézis* ezen kombinációk alkalmazásával lehet a legkönynyebben végrehajtani. Alkalmazhatnánk az (I) általános képletű vegyületek szintézise során más kombinációkat is, azonban feltehetőleg kevesebb sikerrel. így például az (I) általános képletű vegyületek szintézise során a kiindulási (II) általános képletű vegyületekben szereplő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
