188606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfa-karbonsavészterek előállítására
1 188 606 2 hidroklorid. A szuszpenziót 10 percig keverjük 0— 5 C-on. A dibenzil-etilén-diamin-hidrokloridot diatomafölddel („Dicalite”) bevont szűrőn szűrjük, 150 ml diklórmetánnal mossuk. A szűrést a lehető leggyorsabban hajtjuk végre, és kerüljük a savas diklórmetán-oldat hoszszabb időn át történő eltartását. A szűrésnél nehézséget okozhat az, hogy a csapadék finom részecskékből áll. Előnyös lehet szűrési segédanyag hozzáadása a szuszpenzióhoz. Az egyesített diklórmetános szűrletet 60 ml hideg vízzel mossuk. A két fázist 5 percig keverjük, majd a vizes fázist elöntjük. A mosófolyadék pH-értéke 2,0— 2,3 közötti. A 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat tartalmazó diklórmetános oldatot csökkentett nyomáson 65—80 ml térfogatra pároljuk: be, a visszamaradó oldatot lehűtjük keverés közben 5 C-ra. Erőteljes keverés közben, 30 perc alatt óvatosan hozzáadunk 13 ml (0,0869 mól) 40 %-os perecetsavat. A reakció exoterm; a reakcióelegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 15—18°C-on tartjuk. 10 ml perecetsav hozzáadása után megkezdődik a képződő szulfoxid kristályosodása. A szuszpenziót lehűtjük, és 2 órán át keverjük 0-5° C-on. A terméket szűrjük, a hófehér szüredéket 10 ml 5 °C hőmérsékletű vízzel, majd 10 ml 0—5 °C hőmérsékletű diklórmetánnal, végül 15 ml heptánnal mossuk. 45 °C-os szárítószekrényben állandó súlyig szárítjuk; ehhez mintegy 6—10 óra szükséges. Hosszabb ideig történő melegítés piros elszíneződést okozhat. 16,26 g (73,24%) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3- karbonsav-S-szulfoxidot kapunk, op. 129 °C. A reakció lefolyását és a terméket vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizhetjük, futtató oldószerelegyként 15 rész toluol, 4 rész aceton és 1 rész ecetsav vagy 8 rész aceton, 8 rész metanol, 3 rész toluol és 1 rész ecetsav elegyét használva. A terméket infravörös és NMR spektroszkópiás módszerrel vizsgáljuk. B) 6alfa-Brótn-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxid 12 g (0,04 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3- karbonsav-S-szulfoxidot 100 ml acetonban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 7,5 g (0,041 mól) 2-etil-hexánsav-káliumsót. A képződő sót szűrjük, hideg acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk. Összesen 10 g kristályos káliumsót kapunk, amelyet 75 ml dimetil-acetamidban oldunk, és hozzáadunk 7,8 g (0,04 mól) p-nitro-benzilbromidot. Az oldatot 24 órán át keverjük 23 °C-on. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel négyszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 15 Hgmm nyomáson 35 °C-on lepároljuk. A visszamaradó olaj kristályosodik. A világosbarna kristályokat éterben szuszpendáljuk és szűrjük. 9 g (70 %) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxidot kapunk, op. 124— 125 °C (bomlik). Analízis a CiSHi5 BrN206S képlet alapján: számított: C 41,98%, H3,05%, N6,52%; talált: C 42,00%, H3,48%, N6,98%. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1800 (szingulett), 1740 (szingulett), 1610 (széles), 1450 (multiplett), 1350 (szingulett), 1060 (multiplett), 740 (multiplett) cm’1. H-> MR-spektrum (60 mHz, dimetilszulfoxid) 5-értékek: 1,2 l (szingulett. 3H); 1,6 (szingulett, 3H); 4,67 (szingulett 1H); 5,2 (dublett, J = 1-5 Hz, 1H); 5,45 (szingulett, 2H;; 5,68 (dublett, J = 1 —5 Hz, 1H); 7,5-8,5 (multiplett, 4H). C) 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-6alfa-bróm-pemm- 3alfa-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 5 g (0,012 mól) 6alfa-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav(p-nítro-benzil)-észter-S-szulfoxid 120 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 1,5 g (0,012 mól) kinclinnal és 1,6 g (0,012 mól) benzoil-kloriddal. Az oldatét ezután 600 ml vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot 5 %-os nátriumhidr ogénkarbonát -oldattal, 5 %-os foszforsav oldattal, végű' pedig vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magüéziumszulfáton szárítjuk, és 35 °C-on és 15 Hgmm nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olaj kristályosodik. Szűrjük, éterrel, majd hideg toluollal mossuk. 3 5 g (65 %) 2béta-klór-metíl-2alfa-metil-6-brómpená:n-3alfa-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert kapunk, op. í 30—135 °C (bomlik). Analízis a Ci5Hj5ClBrN20sS képlet alapján: számított: C 40,06%, H3.i4%, N6,23%; talált: C40,19%, H3,12%, N 6,75 %. Infravörös spektrum (káliumbromid): 1792 (szingulett). 1740 (szingulett), 1610 (széles), 1520 (szingulett). 1353 (szingulett), 1280 (multiplett), 1025 (szék s), 990 (széles), 750 (széles) cm"1. NMR-spektrum: (60 mHz, dimetilszulfoxid) 5-értékek: 1,45 (szingulett, 3H); 3,5-4,3 (multiplett, 2H); 5,05 (szingulett, 1H); 5,42 (szingulett, 2H); 5,5 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H); 5,62 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H); 7,5-8,5 (multiplett,4H). D 2béta-Klôr-metïl-2alfa-metil-6alfa-brôm-penàm-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxid 1 g (0,0022 mól) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-6alfabróm - penám - 3alfa - karbonsav - (p - nitro - benzil) - észtert 50 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,473 g (0,0022 mól) m-klór-peroxibenzoesavat. A reakcióelegyet 23 °C-on keverjük 3 órán át. A dikióretánt 33 °C-on és 15 Hgmm nyomáson lepároljuk úgy, hogy 20 ml oldat maradjon vissza, amelyet 50 n.l „Skellysolve B”-vel (nheptánnal) hígítunk. Az ol -tószert dekantáljuk, a maradékot éterben szuszpendá'juk, a kristályos anyagot szűrjük. 0,25 g (24 %) 2béta-klór-metil-2alfa-metil-6alfa-brómpcnán - 3alfa - karbonsav - (p - nitro - benzil) - észter -S-szuJtoxidot kapunk,op. 136 -137 °C (bomlik). Analízis a C^H^BrCiNjOoS képlet alapján: számított: C 38.68 %, H 3,02 %, N 6,02 %; talált: C 39,14%, 113,13%, N5,96%. Infravörös-spektrum: (káliumbromid) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
