188606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfa-karbonsavészterek előállítására

1

188 606

2

1800 (szingulett), 1760 (szingulett), 1520 (szingulett), 1350 (szingulett), 1200 (szingulett), 1050 (multiple«), 830 (kiszélesedés), 740 (kiszélesedés) cm’1.

H-NMR-spektrum: (60 mHz, dimetilszulfoxid)5-értekek:

1,32 (szingulett, 3H); 3,8-4,5 (multiple«, 2H); 4,97 (szingulett, 1H); 5,25 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H): 5,45 (szingulett, 2H); 5,6 (dublett, J = 1,5 Hz, 1H); 7,8 -8,5 (multiple«, 4H).

2. példa

6alfa-Bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil -pen ám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-szulfoxid előállítása

A) 6alfa-Bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfoxid (Azeljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be.)

3 liter diklórmetánhoz hozzáadunk 300 g (0,75 mól) 6alfa - bróm - 2,2 - dimetil - penám - 3 - karbonsav - (N.N’-díbenzil-etilén-diaminj-sót, és a szuszpenziót 5 °C- ra hűtjük. Ezután 15 perc alatt, erős keverés közben hozzácsepegtetünk 130 ml tömény sósav-oldatot.

A szuszpenziót 2 órán át keverjük 5 °C-on, majd diatomaföldet („Celíte”) tartalmazó szűrőn szűrjük,

3 X 250 ml diklórinetánnal mossuk.

Az egyesített diklórmetános oldatokat 2 X 500 ml vízzel mossuk, és 15 percig szárítjuk vízmentes nátriumszulfáton. A nátriumszulfátot szűrjük, és a szűrletet mintegy 750 ml térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson.

A kapott oldatot 5 °C-ra hűtjük, és erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk 130 ml 40%-os perecetsavat olyan módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5- 12 °C között legyen. Az oxidációs reakció eléggé exoterm. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 5 °C-on keverjük 2 órán át, majd a terméket szűrjük, iOO ml hideg (5 °C hőmérsékletű) vízzel és 100 ml hideg (5 °C hőmérsékletű) diklórmetánnal mossuk.

126 g 6alfa-bróm-2,2 -di metil -pen á m-3 -karbonsav-szül f - oxidot kapunk, op. 129 °C. Az infravörös- és NMR- spektrum megfelel a feltételezett kémiai szerkezetnek.

Analízis a C8Hi0BrNO4S képlet alapján:

számított: C 32,44%, H3,40%, N4,73%;

talált: C 32,30%, H3,35%, N4,71%.

Nedvességtartalom: 2,18 %.

B) 6alfa-Bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav - kdliumsó-szulfoxid

(Előállítását a 3. reakcióvázlat szemlélteti.)

3 liter acetonhoz hozzáadunk 126 g (0.43 mól) halfa - bróm - 2,2 - dimetil - penám - 3 - karbonsav - szulfoxidot és 162 ml 50 súly%-os n-butanolos 2-etil-hexánsavkáliumsót. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 22 °C-on, a terméket szűrjük, 2 X 250 ml acetonnal mossuk és szárítjuk.

127 g (90 %) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-káliumsó-szulfoxidot kapunk, op. 185 °C. Az infravörös- és az NMR-spektruma megfelelt a feltételezett kémiai szerkezetnek.

Analízis a C8H9BrKN04 S képlet alapján :

számított: C 28,75 %, H2,71%, N4,19%;

ta ált: C 29,03 %, H2,78%, N4,04%.

5 C) 6alfa-Bróm-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsav(p-nitro-benzil)-észter-szulfoxid (Előállítását a 4. reakcióvázlat mutatja be.)

1 liter N,N-dimetil-acetamidhoz hozzáadunk 145 g 10 (0,43 mól) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavkíliumsó-szulfoxidot, majd keverés közben, 22 C-on 1:5 g (0,53 mól) p-nitro-benzil-bromidot. A reakcióéi :gyet 20 órán át keverjük 22 °Con.

Az elegyet 3 liter vízbe öntjük, és 3 X 1500 ml etil- 15 aietáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokit 2 X 500 ml 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatlal mossuk, és 30 percig szárítjuk vízmentes nátri imszulfáton. A nátriumszulfátot szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 1 liter 20 dietil-étert adunk. A kristályos anyagot szűrjük,

2 X 100 ml die til-éterrel mossuk és szárítjuk.

162 g (87 %) 6alfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3-karbons:v-(o-nitro-benzil)-észter-szulfoxidot kapunk, op.

1 11 *C. A termék infravörös- és NMR-spektruma meg- 25 fdel a feltételezett kémiai szerkezetnek.

Analízis a C15H16BrN2OáS képlet alapján:

számított: C41,78%, H3,51%, N6,50%;

t: Iáit: C41,66 %, H3,45%, N6,85%.

30

D) óalfa- Bróm-2béta-klór-metil-2-metil-penám-3-karbonsav fp-nitro-benzil)-ész ter (Előállítását az 5. reakcióvázlat mutatja be.)

^ 1 liter p-dioxánhoz hozzáadunk 70 g (0,16 mól)

halfa - bróm - 2,2 - dimetil - penám - 3 - karbonsav - (p - nitro-bcnzil)-észtcr-szu!foxidot, majd 21,2 ml (0,10 mól) benzoil-kloridot és 21,8 ml (0,19 mól) kinolint.. A reakc óelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 22°C-ra hűtjük, 2500 ml vízbe öntjük, és 3 X > 800 ml etilacetáttal extraháljuk.

Az egyesített etilacetátos oldatokat 300 ml 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 300 ml 5 %-os vizes foszforsav-oldattal és 300 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot 30 percig szárítjuk vízmentes nátriumsadfáton, a szárítószert szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 liter etilacetátban oldjuk, és csökkentett nyomáson ismét betároljuk. Ezután 1 liter dietil-étert adunk a maradékhoz, ö es a terméket szűrjük.

41 g (57%) 6alfa-bróm-2béta-klór-metil-2-alfa-metil\ enám-3-karbonsav-(p-nitro-benzíl)-észtert kapunk, op. i 32 °C. A vegyület infravörös- és NMR-spektruma megfelel a feltételezett kémiai szerkezetnek.

55

Analízis a CisH^BrCl^CXS képlet alapján:

számított. C 40,06%, H3,14%, N6,23%;

talált: C40,62%, H 3,11 %, N6,13%.

60 E) 6alfa-Bróm-2béta-klór-metil-2alfa-metil-penám-3-karbonsavfp-nitro-benzilj-észter-szulfoxid (Előállítását a 6. reakcióvázlat mutatja be.)

1200 ml diklórmetánhoz hozzáadunk 51 g (0,11 mól) 65 oalfa- bróm - 2béta-klór - metil - 2alfa - metil - penám - 3-4