188606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfa-karbonsavészterek előállítására
1 188 60 í 2 A találmány tárgya eljárás új (V) általános képletű 2béta - klór - metil - 2alfa - metil - 6 - bróm - penám - 3alfa-karbonsavészter-származékok előállítására, ahol R1 jelentése nitro-benzil-csoport vagy 2,2,2-triklóretil-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2, Az (V) általános képletű új vegyületek közbenső termékek antibakteriális hatással rendelkező új 2bétaklór - metil - 2alfa - metil - penám - 3alfa - karbonsav - szulfonok előállításánál. Bizonyos baktériumoknak a béta-laktám szerkezetű antibiotikumokkal szemben fennálló rezisztenciája és e baktériumoknak béta-laktamázok termelésére irányuló képessége között feltételezett összefüggés intenzív kutatómunkát indított el a béta-laktamázok inhibitorai után. E vegyületekre példaként a klavulánsavat említhetjük meg, amelyet jelenleg kiterjedten vizsgálnak. Egy másik béta-laktamáz-gátló vegyület az (I) képlettel jellemezhető, és a 2927 sz. publikált európai szabadalmi bejelentésben került ismertetésre. A (II) képletű vcgyületeí a 4 036 847; 4 009 159; 3 993 646 ; 3 989 685 és 3 954 732 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A 4 155 912 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (III) képletű 2-penam-3-karbonsavszármazékot, továbbá e vegyület észtereit és sóit ismerteti. Ezzel kapcsolatban utalunk a 82090A, 10336B és 44337B sz. Farmdoc kivonatokra is. A (IV) képletű (CP-45899 számjel zéssel ellátott) vegyület irreverzibilis módon ható béta-laktamáz-gátló, és oldatban kiemelkedő stabilitással rendelkezik. Gyenge antibakteriális hatású, és mind in vitro, mind pedig in vivo vizsgálatokban potencíro/.za az ampiciüin hatását béta-lakt arni/.-termelő törzsekkel szemben (English, A. R, és munkatársai, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 414 -419 (1978); Aswapokee és munkatársai, J. Antibiotics, 31 (12), 1238-1244 (1978) és 89627A és 73866B sz. Derwent Farmdoc kivonat). Azt találtuk, hogy az új (V) általános képletű vegyületek felhasználhatók új 2béta-klór-meíil-2a)fa-metilpenám-3alfa-karbomav-szulfonok szintézisénél. Az (V) általános képletben R1 jelentése nítro-benzi!-, előnyösen p-nitro-benzil-csoport, de Rl 2,2,2-triklóretil-csoportot is jelenthet. Az (V) általános képletben n értéke 0, 1 vagy 2. Az (V) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 0, R1 jelentése az (V) általános képletnél megadott, egy (VI) általános képletű 2,2-dimetil-6-bróm-penám-3alfa-karbonsavésztert, ahol R1 jelentése a fenti, közömbös, vízmentes szerves oldószerben, gyenge tercier-amin jelenlétében karbonsav-kloriddal, előnyösen benzoil-kloriddal reagáltatunk; vagy kívánt esetben az így;kapott, az (V) általános képlet n = 0 esetének megfelelő (VII) általános képletű 2bétaklór - metil - 2alfa - metil - 6 - bróm - penám - 3alfa - karbonsavészter - ahol R1 a fenti jelentésű - oxidálószerrel, előnyösen valamely persavval a megfelelő (VIII) általános képletű 2béta-klór-meti!-2alfa-metil-6-brómpenám-3alfa-karbonsavészter-szulfoxiddá, vagyis az n = = I esetnek megfelelő (V) általános képletű vegyületté - ezekben a képletekben R1 jelentése a fentivel egyező — oxidáljuk, vagy kívánt esetben a fenti módon előállított (VII) általános képletű 2béta-klór-metil-2alfa-6-brómpenám-3alfa-karbonsavészter vagy (VIII) általános képletű 2béta-klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfakarbonsavészter-szulfoxidot — ezekben a képletekben R1 jelentése a fentivel egyező — oxidálószerrel, előnyö-* sen kálium-permanganáttal a megfelelő 2béta-klór-metil- 2alfa - metil - 6 - bróm - penám - 3alfa - karbonsavészterszulfonná, vagyis az n = 2 esetnek megfelelő (V) általános képletű vegyületté — ezekben a képletekben R1 jelentése a fentivel egyező — oxidáljuk. A találmány szerinti eljárás során a (VI) általános képletű szulfoxidot a reakció szempontjából közömbös, vízmentes szerves oldószerben, célszerűen dioxánban melegítjük a karbonsav-kloriddal, előnyösen ekvimoláris mennyiségű gyenge tercier amin, például kinolin jelenétében. Karbonsav-kloridként előnyösen benzoil-kloridot alkalmazunk és a reagáltatást célszerűen a reakciórlegy forráspontján végezzük. A (VIII) általános képletű 2béta-klór-metil-2alfanetil-6-bróm-penám-3alfa-karbonsavészter-szulfoxid előillítása esetén a (VII) általános képletű vegyület oxidálárát a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előryösen diklór-metánban, szobahőmérsékleten végezzük. Oxidálószerként előnyösen valamely persavat, például n-klór-peroxibenzoesavat alkalmazunk. A 2béta-klór-metil-2a]fa-metil-6-bróm-penám-3alfacarbonsavészter-szulfonok előállítása esetén oxidálószer<ént előnyösen káiium-permanganátot, hidrogén-peroxidot vagy' egyéb peroxidot, vagy valamely persavat, például m-klór-peroxi-benzoesavat használunk. Az oxilációt közömbös szerves oldószerben, például ecetsav>an, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük. Az új (V) általános képletű vegyületekből a 6-os helyzetű brómatomot redukcióval eltávolítva és kívánt esetben oxidációt alkalmazva új 2béta-klór-metil-2a!fa-metilj.enám-3aifa-karbonsav-szulfon-származékok állíthatók dő, amelyek maguk is rendelkeznek antibakteriális Íratással, és felhasználhatók béta-laktám típusú antibiotikumok bcta-laktamázt termelő baktériumokkal szemncni hatékonyságának a növelésére. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetőjük. A példákban szereplő „Skellysolve B” 60—80 C forráspontú ásványolajpárlat, amely főképpen í -hexánból áll. (A „Skellysolve” név a Skelly Oil Co. védjegye.) 1. példa 2béta-Klór-metil-2alfa-metil-6-bróm-penám-3alfakarbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-S-szulfoxid előállítása (A szintézist az 1. reakcióvázlat mutatja be.) A) 6alfa-Bróm-2,2-dimetil-penám 3-karbonsav-S- szulfoxid 30 g (0,0375 mól) 6aIfa-bróm-2,2-dimetil-penám-3- k;ubonsav-(N,N'-díbenzil-etilén-diamin)-sót [Cignarella, C . és munkatársai, J. Org. Chem., 27, 2668 (1962) és Evrard, E., Nature, 207, 1124 (1964)] 330 ml diklórn etánban oldunk. Az oldatot keverés közben 0 C-ra h ütjük, és lassan hozzáadunk 13 ml (0,156 mól) tömény sósavat. Egy perc alatt kiválik a dibenzil-etilén-diamin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
