188590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-indazol- 3-onh-származékok előállítására
1 188 590 I. táblázat 2 ban ismert módszerekkel utólag bevihetünk, illetve más szubsz ti tueuse kre lecserélhetünk. így pl. az indazolgyűrűre önmagában ismert módon halogén-helyettesítőt vihetünk be utólag. Halogénezfíszerként pl. klórt, biomot. N-klór-szukcinimidct, N-klór-acetamidot stb. alkatmazliatunk. Az (I) általános képle tű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen antiallergiás hatást mutatnak. E vegyületek továbbá jól elviselhetők, toxicitásuk csekély, a gyógyászatiig hatásos és toxikus dózis közötti különbség nagy. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban allergiás eredetű betegségek — pl. hörgúti asztma vagy allergiás rinitis — kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek antiallergiás hatását standard farmakológiai tesztekben kis állatokon igazoljuk. Így pl. az endogén mediátoroknak a sejtekből vagy baziofil lcukocitákból történő, allergiás reakciókhoz vezető felszabadulását gátolják. Az alkalmazott dózis természetesen a hatóanyag aktivitásától, az alkalmazás módjától és a kezelendő egyed állapotától függ. Állatkísérletekben általában 0,05-75 mg/kg testsúly ovális dózisokkal megfelelő eredményeket érünk el. Az (1) általános képletű új vegyületek specifikus gátló hatását az alábbiakban ismertetésre kerülő PCA-tesztben (passzív kután anafilaxis) patkányon határozzuk meg. A passzív kután anafilaxia gátlását meghatározó tesztmódszer leírása [PCA-tcszt; lásd Arch. int. pharmacology 252, (1981), 316-326]. A teszt során felhasznált IgE- intiovoalbumin-szérum készítéséhez Mota [Immunology 7, (1964), 681] és Goose J. (Immunology 16, (1969) 749] módszere szerint 200-250 g súlyú Wistar-törzsbe tartozó hímpatkányokat 1 mg ovoalbumin és 1 ml Bordetella-Pertussis-szuszpenzió (VaxicoqR Merieux 3’ 1010 organizmus/ml) s.c. befecskendezésével szenzibilizálunk. Az állatokat 14 nap múlva elvéreztetjük és a vért centrifugáljuk. Az ily módon kapott antiszérumot 20 °C-on tároljuk. A nem-szenzibilizált patkányok borotvált hátán négy különböző helyre 0,1-0,1 ml antiszérumot fecskendezünk a bőrbe. A teszt-vegyület oldatát vagy összehasonlítás céljából oldószert 72 óra múlva orálisan beadagolunk, majd 10 perccel később 5 mg ovoalbumint és 5 mg kék színezőanyagot (Evans blue) adunk be i.p. 0,9 %-os nátrium-kloridos oldatban. Az állatokat 30 perc múlva leöljúk és az antiszérum befecskendezésének helyén kialakuló kék foltok átmérőjét megmérjük. A teszt-vegyület gátló hatását a kcletke’" kék folt nagyságából határozzuk meg. A kapott eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze. Az (I) általános képletű teszt-vegyületeket az előállítási példa száma alapján azonosítjuk. (I) általános képletű teszt-vegyület, példa száma P.C.A. gátlás EDjo mg/kg 12 22 18 25 17 17,9 19 11,5 15 10,6 20 7,5 21 19,2 49 15,5 32 6,6 26 22 28 5,7 29 14 Az (1) általános képletű vegyületek minimális toxikus dózisait egéren határozzuk meg. A teszt-vegyületeket orálisan beadagolva 300 mg/kg dózisig nem tapasztaltunk toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok lehetnek. A galenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel és szokásos szilárd hordozóanyagok (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő) vagy folyékony hígítóanyagok (pl. víz, zsíros olajok vagy folyékony paraffinok) felhasználásával állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként általában 0,5-100 mg - előnyösen 0,5-25 mg - (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az alkalmazott dózis természetesen a kezelendő egyedtől és az adott eset követelményeitől függ. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak mint az orálisak. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — különösen az IR- és NMR-spektrum pontos analízisével — igazoljuk. Az l-fenil-l,2-dihidro-3H-indazol-3-on-vegyületek IR- spektruma kb. 1700 cm"‘-ncl az 1,2-dihidro-3H-indazol-3-on-gyűrű karbonil-abszorpciós sávjajt mutatja, ugyanakkor mentes az lH-indazol-származékokban megfigyelt C=N sávoktól. 6 10 16 2C 25 30 35 40 45 50 55 4
