188590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-indazol- 3-onh-származékok előállítására
1 188 590 2 1. példa l-fenil-2-(4-[4-(2-metoxi-fenilJ-piperazin-l-il]-butil>-1,2-díhidro-3H-indazol-3-on előállítása A) l-fenil-2-(4-bróm-butil)-2,3-dihidro-IH- indazol-3-on előállítása 3,2 g nátrium és 100 ml vízmentes etanol oldatához keverés és a nedvesség kizárása közben 26 g 1 -fenil-1,2- dihidro-3H-indazol-3-on és 270 ml vízmentes etanol oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át 80 °C-on keverjük, majd lehűlés után 66 ml 1,4-dibróm-butánt adunk hozzá, A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot toluolban felvesszük, a totuolos oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 percen át 190- 210°C-on melegítjük, majd lehűlé* után éterben felvesszük. 19,1 g kristályos, 102-106 °C-on olvadó cím szerinti vegyülctet kapunk. BJ 19,1 g l-fenil-2-(4-bróm-butil)-l ,2-dihidro- 3H-indazol-3-on 360 ml toluol, 11,7 g N-(2-mctoxi-fcnil}-pipcrazin és 9 ml trietil-amin elegyét 72 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel mossuk, majd a szerves fázist 20 %-os sósavval extraháljuk. A savas fázist 50 ml toluollal egyszer extraháljuk, majd 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló bázist metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és oldószermentesítjük. 24.8 g nyers bázis marad vissza. A maradékot éterben oldjuk és az oldatot sósavgázzal telített éterrel elegyítjük. A kristályosán kiváló dihidrokloridot szűrjük, majd etanolbói kevés víz jelenlétében átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület dihidrokloridszemihidrátját kapjuk, kitermelés: 19,3 g, op.: 157— 161 °C. A dihidroklorid-monohidrát 0,3 mól aceton 166— 168 °C-on olvad. 2. példa 1 -fcnil-2-(3-[4-(4-trifluor-mctil-fcml)-pipcrnzin-l -il]propiD-1,2-dihidro-3H-indazot-3-on előállítása AJ 1 -feni!-2-(3-klór-propilJ-1,2-dihidro-3H-indazol-3-on előállítása 1 fenil-1,2-dihidro-3H-indazol-3-on-nátriumsó oldatához (melyet 29,6 g 1-fcnil-l ,2-dihidro-3H-indazol-3-on cs 3.6 g nátrium 300 ml vízmentes etanolban végzett reakciójavai állítunk elő) 62 ml l-bróm-3-klór-propání adunk és a reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban lcdesztilláljuk, a maradékot toluolban felvesszük, híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bcpároljuk. 40,5 g nyers cím szerinti vegyület marad vissza, amelyet tízszeres mennyiségű kovasavgélen, kromatografálunk és toluol, metikn-klorid és 15 %-os etanol elegyével eluál ink. Kitermelés: 15,9 g. Op.: 69 °C (etilacetát-hexán elegyből). B) l-feml-2-[3(4-formil-piperazin-l-ilJ-propil]-l,2-dihidro-3H-indazol-3-on előállítása 21.4 g l-fenil-2-(3-klór-propilJ-l,2-dihidro-3H-indazol,'-on, 22,7 g N-formil-piperazin, 2,1 g kálium-bromid és j 70 ml izopropanol elegyét 18 órán át visszafolyató fűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az izopropanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. A toluolos fázist híg sósavval extraháljuk, a sósrvas extraktumot híg nátrium-hidroxid-oldattal meg- 1 ígosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén- Vloridos fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 17,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) l-fenil-2-[3-(piperazin-l-il)-propil]-l,2-dihidro- 3H-indazol-3-on előállítása 17.4 g, a B) bekezdés szerint előállított N-formilpiperazin-származékot 150 ml 1:1 arányú etanol-20 %-os slsav clegybcn oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 2 órán át visszaf rlyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet toluollal és híg nátrium-hidroxidoldattal elegyítjük, a toluolos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 12,6 g, 100—102°C-on olvadó kristályos cím szerinti vrgyületet kapunk. DJ 1 -fenil-2-0-[4-(4-trifluor-inetil-fenilJ- piperazin-1 -il]-propil>-1,2-dihidro-3H- indazol-3-on előállítása 13,6 g, a C) bekezdés szerint előállított piperazinsrármazék, 100 ml dimetil-szulfoxid, 10 g 4-trifluoríretil-fenil-bromid és 10 g kálium-karbonát elegyét 16 ó án át l30°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés u*án vízzel és híg sósavval elegyítjük és metilén-kloriddal e Uralmijuk. A sósavas fázist híg nátrium-hidroxid-oldatt; 1 meglúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát ft lett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 16 g cím szerinti vegyületet kapunk a szabad bázis alakjában. 3-49. példa A II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű 1- fcnil - 2 - [(piperazin - 1 - ilj - alkil] - 1,2 - dihidro - 3H - mdazol-3-on-származékokat az 1-2. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő (Haj általános képletű vegyületekbol állítjuk elő. A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: Phen = fenil; HCl = hidroklorid; Thien = tienil; B = = bomlás; Pyr = piridil; Bázis = szabad bázis. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
