188588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin származékok előállítására
1 188 588 2 Rí és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy mctoxicsoport, R2 jelentése halogénatom, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 2-4 szénatomos alkeniloxicsoport, metiltiocsoport vagy egy R40-(R50)n — általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxiesoport, n értéke 1 vagy 2. Az (1) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek, s mind a humán gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatók. Az 1 413 454 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint olyan 2,4-diamino-5-bcnzil-pirimidin-származékokat állítanak elő, amelyeknél a benzilcsoport 3-as helyzetben metoxicsoporttal, 4-es helyzetben alkoxi-alkoxicsoporttal helyettesített, 5-ös helyzetben lielyettesítetlen vagy halogénatommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált. Az ismert eljárás szerint egy megfelelően helyettesített hidrofahéjsav-alkilésztert formileznek, a reakcióterméket guanidinnel ciklizálják, a képződő megfelelő 2-amino4-hidroxi-5-benzil-pirimidint pedig ammóniával kezelik. Ez az ismert eljárás viszonylag sok rcakciólépésbó'l áll, és — különösen ipari léptékben — gazdaságtalan. A helyettesített benzaldehidre számított összhozam legfeljebb 20 %. Egy további, szintén a fenti anterioritásban szereplő ismert eljárás szerint a fenti vegyületeket a megfelelően helyettesített alfa-benzil-béta-alkoxi-akrilnitrilböt guanidinnel állítják elő. Mivel a benzil-intermedier mindössze 30 40 %-os termeléssel képződik a megfelelően helyettesített benzaldehidből, az ez utóbbira számított össztermelés csupán 20 30%. Az utóbbi eljárást ismerteti a 4 024 145 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is 2,4-diamino-5- (S’^bdimetoxi-d'-hálogén-benzilj-pirimidin előállítására. Ebben az esetben is legfeljebb 30% körül van a 3,5-dimetoxi-4-halogén-benzaIdehidre számított össztermelés. Az ismert eljárások tehát nem biztosítják az (I) általános képletű vegyületek gazdaságos szintézisét. A találmány célja gazdaságos eljárás kidolgozása gyógyászati tisztaságú (1) általános képletű vegyületek előállítására. A fenti célt úgy érjük cl, hogy valamely (Ifi) általános képletű alfa-benzál-béta-metoxi-propionitrilt, ahol Rj, R: és R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű dietilénglikol-monoalkiléterrel, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (11) általános képletű benzil-izomert, ahol R), R2, R3 és R jelentése a fenti, előnyösen elkülönítés nélkül guanidinnel reagállatjnk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyük1 tét savaddíciös sóvá alakítunk. A kiindulás) vegyidéiként alkalmazott (111) általános képletű alfa-benzál-bcta-metoxi-propionildU ismert módon állítjuk elő a megfelelő helyettesített benzaldchid és béta-metoxi-propionitri! reakciójával. A beta-metoxipropionitrilt akrilnitril és metanol lúgos közegben végzett reagáltatásával kapjuk. (IV) általános képletű dietilénglikol-monoalkiléter-A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletíí 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származék előállítására, ahol ként előnyösen dietilénglikol-monometilétert alkalmazunk. A (IV) általános képletű reagenst általában feleslegben vesszük, hogy az oldószer szerepét is betöltse. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál azonban további egy vagy több oldószer is jelen lehet. E reakció során bázisként célszerűen valamely alkálifémalkoholátot, például nátriummetilátot, nátriumetilátot, káliummetilátot stb. használunk, s a reagál tatást 20—200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60— 110 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójánál első lépésben a (Ha) általános képletű benzál izomer képződik, ahol Rj, R2, R3 és R jelentése a fenti, amely az alkalmazott reakciókörülmények között rövid idő alatt, megközelítőleg elméleti termeléssel átalakul a (II) általános képletű benzil izomerré. Az így kapott benzilizomer olyan tisztaságú, hogy kívánt esetben elkülönítés és tisztítás nélkül reagáltatliató guanidinnel. A (lia) általános képletű benzál és a (II) általános képletű benzil-izomerek új vegyületek. A (II) általános képletű benzil-izomert célszerűen valamely 4-8 szénatomos alkanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel. 4-8 szénatomos alkanolként előnyösen elágazó szénláncú alkanolt, például tercier-butanolt vagy izobutanolt alkalmazunk. A benzil-izomer és a guanidin reakciójánál természetesen további szerves oldószer is jelen lehet, például valamely további alkanol, így metanol. Ha a találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű benzil-izomert elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel, akkor a gyűrűzárás folyamán a (IV) általános képletű dietilénglikolmonometiléter is minden olyan esetben jelen van, amikor a benzil-vegyület előállításánál feleslegben használtuk. A guanidint célszerűen savaddíciös sója, például hidrokloridja alakjában adjuk hozzá a benzil vegyülethez, s ekkor magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel a sójából, valamely bázissal, előnyösen alkálífémalkoholáttal. A benzil-izomer és a guanidin reakcióját általában 50-150 °C közötti hőmérsékleten, többnyire a reakcióelegy forráspontján végezzük. A találmány szerinti eljárással gazdaságosan állíthatók elő az (1) általános képletű vegyületek. Az új eljárás lehetőséget ad a gyógyászati célra megfelelő tisztaságú terméknek a (III) képletű vegyületből egy lépésben történő előállítására. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa A. 2-(4-bróm-benziIidén)-3-metoxi-propionitril 17 ml vízmentes metanol és 8,59 g (0,162 mól) akrilnitril oldatához hozzáadunk 15 g (0,081 mól) 4-brómbenzaldcliidet. az elegyet 30 °C-on oldódásig keverjük, majd felmelegítjük 60 °C-ra és becsepegtetjük 5,44 g (0,097 mól) kálium-hidroxid 49 ml vízmentes metanolos oldatát, majd 5 órán át reagáltatjuk 60—65 °C-on. Ezután visszahűtjük 30°C-ra, 17 ml metanolban oldott 5,18 g (0,092 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá 1,5 óra alatt, és további 12 órán át reagáltatjuk 30 C-on. A reakció befejeződése után az oldószer és az akril-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
