188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 188 586 2 kát (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel), kobalt-katalizátorokat (például redukált kobalt, Raneykobalt), vas-katalizátorokat (például redukált vas, Raneyvas). réz-katalizátorokat (például redukált réz, Raneyréz, Ullman-réz) és hasonlókat. A redukciót szokásosan oldószerben hajtjuk végre, mint vízben, alkoholban (például metanol, etanol), N,N- dimetil-formamidban. tetrahidrofuránban, ezek keverékében. vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely nuis oldószerben. Ezenfelül ha a kémiai redukcióhoz használt savak folyékonyak, akkor oldószerként is alkalmazhatók. A redukció reakcióhömérséklete nem kritikus, hűtést. melegítést alkalmazhatunk vagy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány körébe az is beletartozik, hogy az R2 szubsztituens védett karboxilcsoportját a reakció során vagy a reakciót követő kezelési művelet folyamán szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át. 3. Eljárás Az Id általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő. hogy az Ic általános képletű vegyület Ra szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk. A karboxilvédő csoportot ugyanúgy távolítjuk el, mint a fent leírt 2. eljárás ban. 4. Eljárás Az Ic általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő. hogy az Id általános képletű vegyületet észterezzük. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az Id általános képletű vegyületet észterező reagenssel reagáltatjuk. Alkalmas észterező reagens az X-R5 általános képletű vegyület, ahol Rs jelentése megadott és X hidroxilcsoportot vagy ennek reakcióképes származékát jelenti. A hidroxilcsoport reakcióképes származéka savmaradék lehet, mint a fentebb említett halogénatom, vagy hasonló. Az észterező reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, mint dimetil-formainidban, piridinben,hexametilfoszfor-triamidban, dimetil-sz.ulfoxidban. vagy a reakciót hátrányosan nem befolyásoló bármely más oldószerben. Ha az Id általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, a reakciót előnyösen a 2. eljárásban említett bázisok jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhömérséklot nem kritikus és a reakciót hűtés közben, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. Abban az esetben, ha az I általános képletű célvcgyület szabad karboxilcsoporto(ka)t tartalmaz, szokványos eljárásokkal gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítható át. A kiindulási vegyület előállítására szolgáló eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük. A. Eljárás A III általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű vegyületet az V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót általában szokványos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciót; így oldószerként például vizet, alkoholt (például metanol, etanol, propanol), dioxánt, tetrahidrofuránt vagy ezek keverékét használjuk. A rcakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót hűtés, melegítés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. B. Eljárás A Illa általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a VI általános képletű vegyületet dezamináljuk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű vegyületet alkálifém-nitrittel (például nátrium-nitrit, kálium-nitrit) vagy (kisszénatomszámú)alkil-nitrittel (például terc-butil-nitrit, izopentil-nitrit) reagáltatjuk. E reakciót általában szokványos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót; így oldószerként például tetrahidrofuránt, N,N-dimetilformainidot használunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. C. Eljárás A III általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő, hogy a Illb általános képletű vegyület R7 szubsztituensének karboxilvédő csoportját eltávolítjuk. E reakciót a fenti 2. eljárásban leírt módon hajtjuk végre. A találmány szerinti I általános képletű célvegyületek új vegyületek, amelyek jelentős baktériumellenes hatást mutatnak és kórokozó baktériumok - beleértve Grampozitív és Gram-negatív baktériumokat - széles körének növekedését gátolják és mikrobaellenes hatóanyagként alkalmazhatók, főleg orális úton. Gyógyászati célokra a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában használhatók, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák orális, parenterális vagy külső alkalmazásra felhasználható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, mint szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony kötőanyaggal elkeverve. A gyógyászati készítmények kapszulák, tabletták, drazsék, kenőcsök vagy végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók és hasonlók lehetnek. Kívánt esetben a készítmények segédanyagokat, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffereket és más, szokásosan használt adalékokat tartalmazhatnak. Bár a vegyületek adagolása függ a beteg korától és állapotától, átlagosan körülbelül 10, 50, 100, 250, 500 és 1000 mg-os egyszeri dózisok hatásosaknak bizonyultak kórokozó baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére. Általában naponta 1 mg/test és mintegy 6000 mg/tcst közötti, vagy ennél nagyobb mennyiségek is alkalmazhatók. A célvegyület hasznosságának illusztrálása céljából egy jellemző találmány szerinti vegyület mikrobaellenes hatékonyságát, vizelettel való kiválasztását és epével történő kiválasztását ismertetjük az alábbiakban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
