188582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxiimino-indolo-[2,3-a]-kinolizin származékok előállítására
1 188 582 2 juk végre. Ilyen oldószerek lehetnek az. aprotikus dipoláros oldószerek, mint amilyen a dimetilformamid vagy a protikus oldószerek, például az 1-4 szénatomos alkanolok, mint amilyen a metanol, etanol stb., illetve a fent említett oldószerek elegyei. Az V, Va es Vb általános képletíí vegyületek alkálifémhidrid jelenlétében végzett redukcióját előnyösen nátriumbórhidrid jelenlétében hajthatjuk végre, azonban például lítiumalumíniumhidridet is használhatunk. A redukciót valamilyen 1-4 szénatomos alkanolban, mint amilyen a metanol, etanol stb. hajthatjuk végre. A IV, IVa, IVb, IVc és IVd általános képletű vegyületek II, Ha, Ilb, IIc és Ild általános képletű vegyületekké alakításakor aromás szénhidrogén oldószerként például benzolt, toluolt, xilolt stb. használhatunk, alkálifémtercier-alkoholátként, például kálium-tercier-butilátot, uátrium-tercier-butilátot, kálium-tercier-amilátot, nátrium-tercier-amilátot alkalmazhatunk. A II, Ha, 11b, IIc, Ild általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk. Antiallergids hatás vizsgálata (PCA módszer) [Martin, V., Römer, D.: Arzneim.-Forschung 28. 770(1978)]. Patkányban antiszérumot képezünk tojásalbumin és H. Pertussis vakcina beadásával. Az antiszérumot i. d. másik patkánynak beadva, az mérhető értágulatot okoz, melynek gátlását merjük. A vizsgált vegyületek alkalmazott dózisa 50 mg/kg p.o. Gyulladásgátló hatás (Carraghenin ödéma) [Winter et al.: J. Pharm. Exp. Therap. 141,369 (1963)]. Patkány hátsó lábának talprészébe carraghenin oldatot adunk, mely lábtérfogat növekedést okoz. Ennek gátlását mérjük térfogatméréssel. Alkalmazott dózis 50 mg/kg p.o. Antihisztamin hatás (Lish, P. M. et al.) Tengerimalaccal 5 atm. nyomású 0,5 "-os hiszlaminoldatot lélegeztetünk be, mely kollapszust okoz. Ennek védését vizsgáljuk. Alkalmazott dózis: 10 mg/kg p.o. A következő vizsgálatokhoz az anyagokat orálisán. 30 mg/kg-os dózisokban adagoltuk vizsgálataink előtt 1 órával. Metrazol görcs 18 22 g-os egereket használtunk. Az állatoknak előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazolt adagoltunk s.c. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a) a klónusos b) tónusos extenzoros görcsroham kimarad, és az állatok túlélők. .Megfigyelési idő 1.5 óra. [Everett G. M. and Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402, (1944)]. . Reszerpin hipotermia megfordítható hatás Reszerpin 5 mg/kg i.p. dózisa után 16 órával adagoltuk a vizsgálandó anyagokat. Az állatok tracheális hőmérsékletét a reszerpin adás előtt (T0), reszerpin adás után 16 órával (T)6) és az anyag adása után 5 óránként (T 17 —T22 ) ELAB termométerrel (typ. TE-3) regisztráltuk. [Askew, B. M.: Life Sei. 2, 725,(1963)). Aszfixiás anoxia Az állatokat 16 órás éheztetés után kezeltük, majd kezelés után 100 ml-es jól záródó üvegekbe helyeztük, a lezárástól az utolsó légzőmozgásig eltelt időt, mint túlélési időt regisztráltuk. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyek a kontroll csoport átlag túlélési idejénél 30 %-kal hosszabb ideig éltek. [Caillard, C. et al.: Life Sei. 16, 1607(1975)]. Lázcsillapító hatás 160 180 g-os hím patkányoknál sörélesztő szuszpenzióval (0,5 %-os sörélesztő 1 %-os gumiarábikum, 0,3 ml volumenben s.c.) hipotermiát indukálunk. Ezt követően 4 óra múlva kezeljük az állatokat a vizsgálandó anyagokkal és az állatok tracheális hőmérsékletét óránként 4 órán át ELAB termométerrel (typ. TE-3) regisztráljuk. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, melyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál 1 °C-kaf alacsonyabb. [Niemegeers, C. J. E. et al. Arzneim.-Forsch. 25, 1519(1975).] A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példák szemléltetik közelebbről. 1. példa l-(2' metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7- hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizíniummetanolát rezolválása 100.0 g (0,2699 mól) l-(2'-metoxikarbonil-etil)-letil - 1,2.3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - a]kinoli/ínium-mctanolátot 200,0 ml diklórmetánban szobahőmérsékleten oldunk, majd az oldathoz keverés közben 100.0 g dibenzoil-l-borkősav-monohidrát (0,2673 mól) 400.0 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk. Az elegy et egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált anyagot szűrjük, diklórmetánnal mossuk, szárítjuk. Az így kapott lj3-(2'-metoxikarbonil-etil)-la-etil,2,-34,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3 - ajkinolizínium - dibenzoil-tartarűt súlya: 91,84 g (0,1322 mól). Kitermelés: 98,0 % (az a-etil-módosulatra számolva). [a]p° = -68 6° (c = 1, dimetilformamid). Bázistartalom: 48,49 % (elméleti: 48,73 %). Olvadáspont: 139,5-140 °C. Az így kapott vegyületbő! bázisfelszabadítás után annak metanolátját és perklorát sóját is előállítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
