188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
143 188 565 144-OMe-L)-D-AIaOH-t állítunk elő. Op. : 114—116°C. IR-spektrum (nujol): 3300,1735, 1685,1635 cm-1 [a]D = —12,26° (c = 0,19, kloroformban). NMR-spektrum (deutero-kloroform, <5 ppm): 0,86 (3H, m), 1,05—2,45 (23H, m), 3,67 (3H, s), 4,15—4,80 (4H, m), 5,05 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,29 (10H, s). 2. lépés 490 mg heptanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-(L-Z-D-mezo- DAP-D-OMe-L)-D-AlaOH 5 ml metanollal készített oldatához 3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet bekoncentráljuk. A maradékhoz 34 ml 0,1 n sósavat és 50 ml etilacetátot adunk, és a vizes fázist ismét 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml ecetsavban oldjuk és 100 mg 10%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében atmoszférikus hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az ecetsavat vákuumban lepároljuk. A maradékot 15 ml-es HP—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (7:3, tf/tf) elegyet alkalmazva. Ily módon 220 mg heptanoil-y-D-Glu-(L-mezoDAP-L)-D-AlaOH-t kapunk. 171. példa 1. lépés 12,85 g (Z-D-mezoDAP-L)-D-AlaOH 180 ml metilén-kloriddal készített oldatához 10,61 g trietil-amint és 15,61 g heptanoil-D-Glu(OSu)(OBzl)-t adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 225 ml 2%-os sósavat adunk, és a csapadékot elválasztjuk, és vízzel mosva nyers terméket kapunk. A tisztítást forró diizopropil-éterrel végezve 20,35 g tiszta heptanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-(L-Z-D-mezoDAP-L)D-AlaOH-t kapunk. Op.: 192—195 °C. [a]D = 10,89° (c = 0,21, tetrahidro-furánban). IR-spektrum (nujol): 3290, 1725, 1710 (váll), 1685, 1650 (váll), 1635 cm-1. NMR-spektrum (deutero-kloroform -fdeutero-metanol, ő ppm): 0,87 (3H, m), 1,05—2,50, (23H, m), 4,08—4,70 (4H, m), 5,09 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,34 (10H, s). 2. lépés 20,0 g heptanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-(L-Z-D-mezo- DAP-L)-D-AlaOH-t 200 ml ecetsavban oldunk, és 4,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, atmoszférikus hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az ecetsavat vákuumban lepároljuk. A maradékot 400 ml-es HP—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (7:3, tf/tf) elegyet alkalmazva. Liofilizálás után 11,15 g heptanoil-y-D-Glu(L-mezoDAP-L)-D-AlaOH-t kapunk. 172. példa A 170. példa 2. lépésében leírtak szerint eljárva heptanoil-y-D-Glu(L-mezoDAP-L)-D-AlaOH-t állítunk elő. 173. példa 1. lépés 606 mg trietil-amint és 1,53 g sztearinsav-N-hidroxi-szukcinimid-észtert adunk 3,15 g L-Ala-y-D-Glu (<x-OBzl)-(L-Z-P-mezoDAP-L)-D-AlaOEt sósavas só metilén-kloridos oldatához, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 30 ml vizet és 2 ml 1 n sósavat adunk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és úgy 3,95 g sztearoil-L-Ala-y-D-Glu(a- OBzl)-(L-Z-D-mezoDAP-D-OEt-L)-D-AlaOEt-t kapunk. 2. lépés A 169. példa 2. lépésében leírtak szerint eljárva sztearoil-L-Ala-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezoDAP-D-OEt-L)-D-AlaOEt-t állítunk elő. 174. példa 1. lépés 3,30 g L-Ala-y-D-Glu-(L-Z-D-mezoDAP-L)-D-AlaOH-t oldunk 1,68 g trietil-amin és 800 ml metilén-klorid elegyében. Az oldathoz 2,42 g behénsav-N-hidroxi-szukcinimid-észtert adunk, és a kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepárolva olajos maradékot kapunk, melyet 100 ml vízben oldunk és 18 ml 1 n sósavval megsavanyítunk. A csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott terméket vákuumban szárítjuk, majd forró etil-acetáttal alaposan mosva 4,75 g fehér, kristályos behenoil-L Ala-y-D-Glu-(L-Z-D-mezoDAP-L)-D-AlaOH-t kapunk. Op.: 170—172 °C. IR-spektrum (nujol): 3250, 2700—2600 (széles), 1710, 1660 (váll), 1630 cm-1. 2 lépés A 169. példa 2. lépésében leírtak szerint eljárva behenoil-L-Ala-y-D-Glu-(L-mezoDAP-L-DAlaOH-t állítunk elő. Op. : 180 °C (bomlás közben). IR-spektrum (nujol): 3380, 1740, 1630, cm-1. [a]D —19,34° (c=0,20, ecetsavban). 175. példa 1. lépés 4,1 g trietil-amint és 4,67 g sztearinsav-szukcinimid-észtert adunk 5,55 g H-y-D-Glu(a-OH)-L-Z-D-mezoDAP 60 ml kloroformmal készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, 50 ml vizet és 48,5 ml 1 n sósavat adunk a maradékhoz, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 8/75 g sztearoil-y-D-Glu(a-OH)-L-Z-D-mezoDAP-t kapunk. Op.: 130—139 °C. [«]D = —0,19° (c = 0,51, metanolban). IR-spektrum (nujol): 3350, 3280, 1750, 1725, 1710, 1620, 1600 cm-1. NMR-spektrum (deutero-metanol, <5 ppm): 0,87 (3H, m), 1,10—2,40 (42H, m), 4,0—4,5 (3H, m), 5,05 (2H, s), 7,26 (10H, s). 2. lépés A 170. példa 2. lépésében leírtak szerint eljárva, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 73
