188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
145 183 565 146 sztearoil-y-D-Glu(a-OH)-L-mezoDAP sósavas sót állítunk elő. Op. : 125 °C (habosodás közben). [«]d = —9,73 0 (c=0,55, ecetsavban). 176. példa 1. lépés A 175. példa 1. lépésében leírtak szerint eljárva, sztearoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Z-D-mezoDAP-t állítunk elő. [a]D = 10,70° (c=0,20, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3270, 1725, 1690, 1680, 1635 cm-1. NMR-spektrum (deutero-kloroform-fdeutero-metanol, <5 ppm): 0,87 (3H, m), 1,03—2,40 (42H, in), 4,05—4,65 (3H, m), 5,08 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,32 (10H, s). 2. lépés A 175. példa 2. lépésében leírtak szerint eljárva, sztearoil-y-D-Glu(a-OH)-L-mezoDAP sósavas sót állítunk elő. IR-spektrum (nujol): 3250, 1720, 1640 cm-1. 177. példa 1. lépés 63.0 g heptanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Z-D-mezoDAP-D-OEt-L)-D-AlaOH 630 ml víz és 630 ml etanol elegyével készített szuszpenziójához 100 ml 12%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, 100 ml dioxánt adunk hozzá, majd további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 61 ml 18%-os sósavat adunk, és az oldatot vákuumban bepárolva olajos maradékot kapunk, melyhez 500 ml vizet adunk. Az elegyet ezután 800, majd 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz diizopropil-étert adunk, és a kapott port kiszűrve 57,6 g heptanoil-y-D-Glu(a-OH)-(L-Z-D-mezoDAP -L)-D-AlaOH-t kapunk. [a]D = —4,73° (c = 0,3, metanolban). IR-spektrum (nujol): 3300, 1720, 1630 cm-1. NMR-spektrum (deutero-metanol, 5 ppm): 0,88 (3H, m), 5,06 (2H, s), 7,30 (5H, s). 2. lépés 22.0 g heptanoil-y-D-Glu(a-OH)-(L-Z-D-mezo- DAP-L)-D-AlaOH-t 190 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldunk, majd 4 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, atmoszférikus hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és 250 ml-es HP—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (7:3, tf/tf) elegyet alkalmazva. 72 ml etanol és 21 ml metanol elegyéből történő kikristályosítás után 9,10 g heptanoil-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezoDAP-L)-D-AIaOH-t kapunk. IR-spektrum (nujol): 3250, 1740, 1666—1640 (széles) cm-1. NMR-spektrum (deutérium-oxid, 5 ppm): 0,82 (3H, t, J = 6Hz), 1,00—2,60 (20H, m), 1,35 (3H, d, J = 8Hz), 3,81 (1H, t, J = 7Hz), 4,40—4,80 (3H, m). 74 178. példa 13 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 2,0 g heptanoil-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezoDAP-D-OEt-L)-D-AlaOEt 30 ml metanollal és 5 ml vízzel készített szuszpenziójához. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 13 ml 1 n sósavat adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 ml vízben oldjuk és 30 ml-es HP—20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (7:3) elegyet használva. Az egyesített eluátumot liofilizálva 0,95 g heptanoil-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezoDAP-L)-D-AIaOH-t kapunk. IR-spektrum (nujol): 3250, 1740, 1666—1640 (széles) cm -1. NMR-spektrum (deutérium-oxid, 8 ppm): 0,82 (3H, t, J=6Hz), 1,00—2,60 (20H, m), 1,35 (3H, d, J=8Hz), 3,81 (1H, t, J=7Hz), 4,40— 4,80 (3H, m). 179. példa 1. lépés 4,74 g L-Lys(s-Z)-D-AlaOH 100 ml metanol és 100 ml kloroform elegyével készített szuszpenziójához 2,73 g trietil-amint és 8,86 g dokozanoil-D-Glu(OSu)(OBzl)-t adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml 1 n sósavat és 150 ml vizet adunk, és a keletkezett kristályos anyagot elválasztjuk és vízzel mossuk. A nyers, kristályos terméket szárítjuk és forró diizopropil-éterrel történő mosás után 11,00 g dokozanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Lys-(e-Z)-D-AlaOH-t kapunk. Op.: 157—160 °C. [a]D = —7,84° (c=0,82, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3280, 1725, 1680, 1630 cm *. NMR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid, <5 ppm): 0,89 (3H, m), 1,00—2,42 (53H, m), 2,76— 3,15 (2H, m), 4,01—4,46 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,42 (10H, s), 7,87—8,35 (4H, m). 2. lépés 1,0 g dokozanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Lys(e-Z)-D-AIaOH-t 20 ml ecetsavban oldunk és 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, atmoszférikus hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az ecetsavat vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel hígítva nyers terméket kapunk, melyet vízzel mosunk és szárítunk. így 624 mg tiszta dokozanoil-y -D-Glu(a-OH)-L-Lys-D-AlaOH-t kapunk. Op. : 200—204 °C (bomlás közben). IR-spektrum (nujol): 3290, 1720, 1630 cm-1. [«]„ = —15,0° (c=0,31, ecetsavban). 180. példa 1. lépés 5,27 g L-Lys(e-Z)-D-AlaOH 100 ml metanol és 100 ml kloroform elegyével készített szuszpenziójához 3,03 g trietil-amint és 8,59 g palmitoil-D-Glu (OSu)(OBzl)-t adunk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a kapott tiszta oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 33 ml 1 n sósavat adunk. így kristályos csapadékot kapunk, melyet elválasztunk és vízzel mosunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
