188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
11 188 565 12 vagy alkáliföldfém hidroxidja vagy a megfelelő karbonát vagy hidrogén-karbonát (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, lítium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, magnézium-hidroxid és más hasonlók), ammónium-hidroxid vagy más hasonló szervetlen bázisok ; vagy valamely szerves bázis, mint például a fenti fémek alkoholátjai vagy fenolátjai (például nátrium-etilát, nátriummetilát, litium-fenolát és más hasonlók), valamely amin, mint például valamely mono-, di- vagy trialkil-amin (például metil-amin, etil-amin, propilamin, izopropil-amin, butil-amin, N,N-dimetil-l,3- -propán-diamin, trimetil-amin, trietil-amin és más hasonlók), helyettesítetlen, egy vagy két helyettesítőt viselő aril-amin (például anilin, N-metil-anilin, N,N-dimetil-anilin, és más hasonlók), valamely heterociklusos bázis (például pirrolidin, morfolin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N,N-dimetil-piperazin, piridin és más hasonlók), vagy valamely más hasonló bázis; továbbá valamely bázikus ioncserélő gyanta vagy más hasonlók. A reakciót általában enyhe körülmények között, hűtéssel vagy enyhe melegítéssel végezzük, és általában valamely olyan oldószerben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, például vízben, valamely hidrofil oldószerben, mint például valamely alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy más hasonlókban), N,N-dimetil-formamidban, tetrahidro-furánban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban vagy más hasonlókban, vagy ezek elegyében. Ha a fent felsorolt bázisok közül valamely cseppfolyós halmazállapotú bázist alkalmazunk, akkor ezen bázist oldószerként is használhatjuk. Ha ebben a reakcióban olyan la általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol Rq jelentése — CONHNHY általános képletű csoport, és az Y helyén szereplő amin-védőcsoport ugyanaz, mint az R’ helyén szereplő acilcsoport, akkor e reakcióban ez az amin-védőcsoport is lehasad, és így olyan Ib általános képletű vegyülethez jutunk, ahol RC| jelentése — CONHNH2 képletű csoport. Továbbá, ha az la általános képletű vegyületben az Rp helyén szereplő védett karboxilcsoport például valamely alkil-észter (például metil-észter, etil-észter vagy más hasonló), aralkil-észter (például benzil-észter vagy más hasonló), akkor e reakcióban ez a védőcsoport is lehasad, és így olyan Ib általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Rp jelentése karboxilcsoport. c) 3. lépés: acilezés Ebben a reakciólépésben úgy állítunk elő valamely la általános képletű vegyületet, hogy valamely Ib általános képletű vegyületet valamely acilezőszerrel reagáltatunk. E reakcióban acilezőszerként használhatunk valamely szerves savat (R^—OH, ahol Rj jelentése a megadott acilcsoport). Alkalmas ilyen szerves savak (R* —OH, ahol R^ jelentése acilcsoport), azok a szerves savak, amelyek tartalmazzák az I általános képletű vegyületekben az R1 és R' helyén szereplő acilcsoportokat, amelyeket a fentiekben részletesen megadtunk. Az említett szerves savat valamely aktivált formájában, vagyis a sav valamely reakcióképes származékának formájában alkalmazzuk acilezőszerként. Az említett szerves savak ilyen reakcióképes származékai például a sav-halogenidek, a sav-azidok, a sav-anhidridek, az aktivált amidok, az aktivált észterek, és más hasonlók, továbbá a karbam insavak és a tiokarbaminsavak reakcióképes származékaiként előnyösen használhatunk izocianátokat és izotiocianátokat. Előnyös ilyen reakcióképes származékok például a savhalogenidek (például savkloridok, savbromidok és más hasonlók); a savazidok; a savanhidridek, beleértve a valamely más savval, mint például dialkil-foszforsawal,fenil-foszforsavval, difenil-foszforsawal, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval, dialkil-foszforsavval, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, szénsav-monoalkil-észterrel, alifás karbonsavval, például ecetsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsawal, triklór-ecetsawal és más hasonlókkal), aromás karbonsavakkal (például benzoesavval és más hasonlókkal), vagy más hasonló savakkal képzett vegyes anhidrideket, és a szimmetrikus savanhidrideket; a pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett, aktivált amidok ; és az aktivált észterek, mint például a helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-tioészterek (például metil-tioészter, karboxi-metil-tioészter és más hasonlók), helyettesített vagy helyettesítetlen aril-tioészterek (például fenil-tioészter, p-nitrofeniltioészter, p-krezil-tioészter és más hasonlók), heterociklusos észterek (például piranil-észter, pirídilészter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter és más hasonlók), vagy az N,N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonna1,N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, vagy l-hidroxi-6-klór-benzotriazollal és más hasonlókkal képzett észterek, és más hasonló aktivált észterek. A fenti reakcióképes származékot aszerint választjuk meg, hogy milyen jellegű savat kívánunk használni. Ha ebben a reakcióban acilezőszerként szabad savat használunk, akkor az acilezési reakciót előnyösen valamely kondenzálószer jelenlétében végezzük. Alkalmas ilyen kondenzálószerek például a karbodiimid-származékok (például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-(4-díetil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid és más hasonlók), N,N'-karbonil-di-(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin-, difenil-ketén-N-ciklohexil-imin, alkoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-származékok (például foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid és más hasonlók), tionil-klorid, oxalil-klorid, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-sók, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazólium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
