188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
13 188 565 14-hidroxid, (klór-metilén)-dimetil-ammónium-kloríd, 2,2,4,4,6,6-hexaklór-l,3,5,2,4,6-triazatrifoszforin, l-benzolszulfoniloxi-6-klór-lH-benzotriazol, p-toluol-szulfonil-klorid, izopropoxi-benzolszulfoxil-klorid és más hasonlók; vagy valamely vegyes kondenzálószer, mint például trifenil-foszfin és valamely szén-tetrahalogenid (például szén-tetraklorid, szén-tetrabromid és más hasonlók) keveréke, N,N-dimetil-formamidnak foszfor-oxikloriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal vagy más hasonlókkal képzett komplexe és más hasonló kondenzálószerek. A reakciót általában valamely oldószerben, mint például vízben, valamely alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy más hasonlókban), acetonban, dietil-éterben, dioxánban, acetonitrilben, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamídban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidro-furánban, diklór-metánban, kloroformban vagy más hasonlókban, vagy piridinben, N-metil-morfolinban, N-metil-pirrolidinben vagy valamely más, alkalmas oldószerben, vagy ezek elegyében végezzük. A reakciót előnyösen valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében is elvégezhetjük, alkalmas ilyen bázisok például az alkálifémek (például nátrium, kálium és más hasonlók), alkáliföldfémek (például kalcium és más hasonlók), az alkálifémek és alkáliföldfémek hidridjei (például nátrium-hidrid, kalcium-hidrid és más hasonlók), az alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjai (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid és más hasonlók), az alkálifémek és alkáliföldfémek karbonátjai és hidrogén-karbonátjai (például nátriumkarbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, lítium-karbonát és más hasonlók), az alkálifémek és alkáliföldfémek alkoholátjai (például nátrium-etilát, Iítium-metilát, magnézium-metilát és más hasonlók), trialkil-aminok (például trietil-amin és más hasonlók), piridin, biciklodiaza-vegyületek (például 1,5-diazabiciklo [3.4.0] non-5-én, 1,5-diazabiciklo [5.4.0]undec-5-én és más hasonlók), és más hasonló bázisok. Ha az említett bázisok közül valamely cseppfolyós halmazállapotú bázist használunk, akkor ezt oldószerként is alkalmazhatjuk. A reakció hőmérsékletét tekintve nincs semmiféle megkötés, és ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. d) 4. lépés : a védőcsoportok eltávolítása Ebben a reakciólépésben Id általános képletű vegyületeket állítunk elő oly módon, hogy az Ic általános képletü vegyületekben Rp és Rq helyén szereplő védett karboxil-csoportok védőcsoportjait és/vagy az Rr helyén szereplő amin-védőcsoportokat eltávolítjuk, az alábbiakban részletesen leírt módon : 4—1. Az Rr helyén szereplő amin-védőcsoport eltávolítása Az Rr helyén szereplő amin-védőcsoportot lényegében ugyanolyan módon távolítjuk el, mint ahogy ezt a 2. reakciólépésben ismertettük, és ennek megfelelően itt csak utalunk a 2. reakciólépésnél megadott részletes magyarázatra. 4—2. Az Rp és Rq helyén szereplő védett karboxilcsoport karboxil-védőcsoportjának eltávolítása. A védett karboxilcsoport védőcsoportját valamely szokásos módon, például hidrolízis vagy redukció útján, vagy valamely más, hasonló módon távolítjuk el, az alábbiakban részletesen leírt módon. a) A hidrolízis itt általános értelemben szerepel ; tehát szolvolízist jelent, amely magában foglalja például az acidolízist, alkoholízist, amínolízist, hidrolízist és más hasonló átalakításokat. A hidrolízist előnyösen valamely sav vagy bázis jelenlétében végezzük. Erre a célra alkalmasak például a szervetlen savak (például sósav, brómhidrogénsav, kénsav és más hasonlók), a szerves savak (például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav és más hasonlók), a savas ioncserélő gyanták és más hasonló ágensek. Alkalmas bázisok a szervetlen bázisok, mint például az alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjai, vagy a megfelelő karbonátok és hidrogén-karbonátok (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, lítium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, magnézium-hidroxid és más hasonlók), ammóniumhidroxid és más hasonlók; szerves bázisok, mint például a fenti fémek alkoholátjai és fenolátjai (például nátrium-etilát, nátrium-metilát, lítium-fenolát és más hasonlók), aminok, mint például mono-, di- vagy trialkil-aminok (például metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, N,N-dimetil-l,3-propán-diamin, trimetil-amin, trietil-amin és más hasonlók), helyettesítetlen, egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített aril-aminok (például anilin, N-metil-anilin, N,N-dimetil-anilin és más hasonlók), heterociklusos bázisok (például pirorolidin, morfolin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N,N-dimetil-piperazin, piridin és más hasonlók), hidrazin-származékok, (például hidrazir-metil, hidrazin-etil, hidrazin és más hasonlók), és más hasonló bázisok; továbbá bázikus ioncserélő gyanták és más hasonlók. A hidrolízist előnyösen enyhe körülmények között végezzük, például hűtés vagy enyhe melegítés mellett, és általában valamely olyan oldószerben, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót; például vízben, valamely hidrofil oldószerben, mint például valamely alkoholban (például metanolban, e'anolban, propanolban és más hasonlókban), acetonban, N,N-dimetil-formamidban, tetra-hidro-fur inban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban és más hasonlókban, vagy ezek keverékében, ezenkívül oldószerkén használhatunk más, hidrofób oldószereket is, mint például benzolt, dielit-étert és más hasonlókat is. Ha a fent említett savak vagy bázisok közül valamely cseppfolyós savat vagy bázist használunk, akkor ezt oldószerként is alkalmazhatjuk. b) redukció A redukciót, amely lehet kémiai reakció vagy katalitikus reakció, a szokásos módon végezzük. A kémiai redukcióban redukálószerként használhatunk valamely fémet (például ónt, cinket, vasat és más hasonlókat), vagy valamely ilyen fém és/ vagy fémvegyület (például króm-klorid, króm-acetát és más hasonlók) és valamely szerves vagy szervet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
