188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
5 188 565 6 f) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóját R;—OH általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol a fenti képletekben Rj, Rj, n, Rp, m, R2, Rq, és R[ a fentiekben megadott, vagy g) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására egy (Ik) általános képletű vegyületet vagy annak sóját észterező'szerként megfelelő alkohollal vagy diazo-alkánnal reagáltatjuk, ahol az (Ik) általános képletben R1, Rj,, n, Rp, m, R2, Rr és Rq a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy Rp, R2 és Rq közül legalább az egyik karboxilcsoport, vagy legalábbis R2 glicilkarbonil-, D-alanil-karbonil-, L-alanil-karbonil-, /î-amino-propionil-karbonil-, gamma-amíno-butiril-karbonil-, D-glutamil-karbonil-, D-Ieucil-karbonil-, szarkozil-karboníl-, D-feníl-alanil-karbonilvagy D-tirozil-karbonil-csoport, és az (II) általános képletben Rr, R1, R£, n és m a fent megadott, és R^ hidrogénatom, karboxil-, 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbazoil-, 3-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-karbazoil-, 3-fenil-(1—5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-karbazoil-csoport, vagy glicil-karbonil-, D-alanilkarbonil-, L-alanil-karbonil-, jS-amino-propionil-karbonil-, gamma-amino-butiril-karbonil-, D-izoleucil-karbonil-, szarkozil-karbonil-, D-fenil-alanil-karboniI- vagy D-tirozilkarbonil-csoport, melyek karboxilcsoportjai adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportokkal lehetnek észterezve, Rj, hidrogénatom, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l—3 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, R!J 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbazoil-, 3-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonilkarbazoil- vagy 3-fenil-(l—5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-karbazoil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R^, Rf és R^ közül legalább egy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy legalább R2 glicil-karbonil-, D-alanil-karbonil-, L-alanil-karbonil-, ß-amino-propionil-karbonil-, gamma-amino-butiril-karbonil-, D-glutamil-karbonil-, D-eucil-karbonil-, szarkozil-karbonil-, D-fenil-alanil-karbonil- vagy D-tirozil-karbonil-csoport melyek karboxilcsoportjai 1—4 szénatomos alkilvagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttal védettek, és kívánt esetben egy keletkezett sót szabad vegyületté, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatílag elfogadható sójává alakítunk. Továbbá az I általános képletben a —(CH2)m— részképlet jelentése különösen : —CIL— , ha m jelentése' 1, —CH2—CH2— , ha m jelentése 2, és —CH2—CHa—CH2— , ha m jelentése 3. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, beleértve az FR—900 156 jelzésű vegyületet is, előállíthatjuk kémiai szintézis útján, amelyek részleteit az alábbiakban adjuk meg. 1. 1. lépés : az első peptidkötés kialakítása 2. (A-reakcióegyenlet); 2. lépés: szelektív dezacilezés (B-reakcióegyenlet); 3. 3. lépés: acilezés (C-reakcióegyenlet); 4. 4. lépés : a védőcsoportok eltávolítása (D-reakcióegyenlet); 5. 5. lépés: a második peptidkötés kialakítása (E-reakcióegyenlet) ; 6. 6. lépés: az aminocsoport védése (F-reakcióegyenlet); 7. 7. lépés: észteresítés (G-reakcióegyenlet). Az A—G reakcióegyenletekben szereplő képletekben R\ R(, Rp, R2, Rq, Rr, m és n, valamint RÇ, R§, Rj, RI R*, Rl R« Rq, R2’, Rq és R jelentése a fenti. Az I általános képletű új peptidek előállításának egyes lépéseit az alábbiakban részletesen leírjuk. a) 1. lépés: az első peptidkötés kialakítása Ebben a lépésben úgy állítunk elő valamely la általános képletű vegyületet, hogy valamely II általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely III általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatunk. Ezt a reakciót a következőképpen hajtjuk végre. Az egyik lehetőség szerint először a II általános képletű vegyület vagy ezen vegyület sójának karboxilcsoportját valamely szokásos módon aktiváljuk, például úgy, hogy savhalogeniddé, aziddá, savanhidriddé vagy vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy valamely más, hasonló csoporttá alakítjuk, majd így reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel, amikor az la általános képletű vegyület keletkezik. A másik lehetőség szerint a II általános képletű vegyületet vagy ennek sóját közvetlenül reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával, valamely szokásos kondenzálószer, mint például N,N-diciklohexil-karbodiimid, vagy valamely más hasonló szer jelenlétében. A II általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválására előnyösen olyan aktiválási módszert választunk, illetve, ha a kondenzációs módszert követjük, akkor olyan kondenzálószert választunk, hogy ez összhangban legyen a II általános képletű és III általános képletű vegyületekben szereplő karboxil-védőcsoportokkal, és a reakció körülményeivel (például a reakcióban alkalmazott oldószerekkel, a reakció hőmérsékletével és más tényezőkkel). Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószerben hajtjuk végre, mint például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidro-furánban, dioxánban, etil-acetátban, metanolban, etanolban, vízben vagy más hasonló oldószerekben, jéghűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, és a kondenzálószer jelenlétében végrehajtott reakciót általában vízmentes körülmények között végezzük, bár a közeg vízmentessége nem kritikus jelentőségű. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
