188559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
1 188 559 2 15. példa 2.3.4- Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-I4-bróm-20-metiTPGl2--metilészter 723,45 mg (1,11 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-fenilszelenil-14-bróm-20-metil-PGli -inetilésztert feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, az oldatot 0 °C-ra hűljük, majd ezen a hőmérsékleten 20 /ul 30 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A keverést 0 °C-on még fél órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 10 ml vízre öntjük, háromszor 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat 50 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 530 mg cím szerinti nyers terméket kapunk. Ennek feldolgozása az 5. példában megadott módon történik. A kapott tiszta termék fizikai állandói megegyeznek az 5. példában megadottakkal. 16. példa 2.3.4- Trinor-l ,5-int er-m-fenilén-20-metü-PGl2 350 mg (0,87 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-PGI2 -metilésztert 3 ml metanolban feloldunk, majd kevertetés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,525 ml 5 N vizes nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet két órán át kevertcljük szobahőmérsékleten. A reakció lefutását vékonyrétegromatográfiásan, diklór-metánraceton 3:2 elegyben követjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet feldolgozzuk: meghígítjuk 20 ml dietil-éterrel és 0 °C-on az elegy pll-ját IN oxálsavval kevertetés közben óvatosan 4-5 értékre állítjuk. Az elegyhez hozzáadunk 30 ml dietíl-étert, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 10 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 300 mg cím szerinti halványsárga olajat kapunk. Termelés 89 %. Reverz fázisú vékonyrétegkromatográfia Rf = 0,43 (metanohvíz = 1:1 összetételű futtatóelegyben). Az 1-16. példákban megadottak szerint állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyiileteket is: 2.3.4- trinor-1,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-20-etil-PGI2-nátriumsó; M+/e = 412,394,293,277,235.209, 201,167. 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14- -didehidro-16-fenoxi-PGIî -nátriumsó; M+/e = 421 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehídro-16-(3-trífluc-rmetí!-fenoxi)-PGl2 -nátriumsó; M+/e = 489 2.3.4- trinor-l^-inter-m-fenilén-14-bróm-20-etil-PGÍ2-nátriumsó; M+/e = 491 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenílén-l 6-fenil-13,14-didehidro-PGI2-nátriumsó; M+/e = 405 2.3.4- trínor-l ,5-inter-m-feníién-l 1,15-bísz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-13,14-didehidro-20-metil-PGl2-metilészter; M+/e = 566 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 1.1 5-bisz(dimetil-tcrc-butil-szilil-oxi)-13,14-didehidro-20-metil-PGl2 -metilészter; M+/e = 626. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 1 általános képletű új, inter-m-fenilén- PGI2 -származékok - ahol Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy alkálifém kation, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, tetra-, hidropiranil- vagy egy tri(l—6 szénatomos)-alkilszilil védőcső port, X oxigénatom vagy egy -CH2 - csoport, Y —C=C— vagy egy transz -CH=CW- csoport, amelyben W halogénatomot jelent, Z egy 6—9 szénatomos alkilcsoportot, vagy egy adott esetben haíogénatomnunal, vagy adott esetben halogénatommal, vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilmetil- vagy fenoximetil-csoportot jelent -előállítására, azzal jellemezve, hogy a) X helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3, R4, Y és Z jelentése a fenti - előállítására egy 11 általános képletű laktolt — ahol R2, R3, R4, Y és Z jelentése a fenti - egy IX általános képletű foszforánnal - ahol Ph fenílcsoportot jelent és R1 jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott IV általános képletű PGF2a-származékot — ahol R!, R2, R3, R4, Y és Z jelentése a fenti — kívánt esetben az Y helyén álló transz —CH=CW— csoport — ahol W jelentése a fenti — dehsdrohalogénezése után egy E L általános képletű elektrofil reagenssel — ahol L halogénatomot vagy 2,5-dioxo-pirrolidin-l-iI-csoportot, E halogénatomot, fenilszelenil-csoportot jelent, vagy E—L jelentése piridinium-hidrobromid-perbromid, vagy N-halogén-hidantion - reagáltatjuk, a kapott V általános képletű 5-szubsztituáit-PGIs-származékot - ahol R1, R2, R3, R4, Y, Z és E jelentése a fent; — kívánt esetben az Y helyén álló transz — CH=CW— csoport — ahol W jelentése a fenti — dehidrohalogénezése után E halogénatom jelentése esetén bázissal, illetve E fenilszelenil-csoport jelentése esetén peroxi-vegyiileítel kezeljük, vagy b) X helyén -CH2— csoportot tartalmazó Ï általános képletű vegyületek - ahol R!, R2, R3, R4, Y és Z jelen íése a fenti - előállítására egy ÍII általános képletű ketont - ahol R2, R3, R4, Y és Z jelentése a fenti — egy IX általános képletű foszforánnal — ahol Ph és R! jelentése a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott í általános képletű vegyületeket dehídrohalogénezéssel, elszappanosítással, védőcsoport lehasít ássa!, sóképzéssel, valamely megfelelő, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosításí módja, azzal jellemezve, hogy az Yhelyén álló -CH=CW- csoportok dehidrohalogénezését egy alkálifém-alkoxidda! hajtjuk végre. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosításí módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém-alkoxidként káiium-terc-butoxidot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosításí módja, azzal jellemezve, hogy a IX általános képletű foszforánt - ahol Ph és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott — elkülönítés nélkül, az előállítására használt dimetilszulfoxidos-bázisos reakcióelegyben oldva alkalmazzuk. 5. Az 1 .igénypont a)eljárásának foganatosításí módja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
