188559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
188 559 2 10. példa 2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-feniIén-20-metil-l 3,14-didehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-metiléfzter 20 mM nátrium-metil-szulfinil-metid 20 ml dimetílszulfoxidos oldatát (amit 480 mg nátriumhidridből és 20 ml száraz dimetilszulfoxidból állítunk elő) 15 — —20 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 4,77 g (10 mM) trifenü-3-karboxibenzil-íbszfdnium-bromidot. A keletkező vörös színű oldatot 35 °C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és hozzáadunk 1,34 g (3 mM) 7a-(tetrahidropiron-2-il-oxi)-60-[3S-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-l-noninil]-biciklo[3,3,0]oktán-3-ont 1 m: száraz tetrahidrofuránban feloldva. A reakcióelegyet 48 órán át 40 °C-on keverjük, ezután lehűtjük szobahőfokra, és hozzáadunk 10 ml vizet és az elegy pH-ját 1 N nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal semlegesre állítjuk, majd az oldatot 3 X 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 3X 10 ml vízzel és 1 X 10 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 10 ml 1 mM/ml koncentrációjú éteres diazometán-oldattal kezeljük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket (2 g) szilikagél oszlopon 4:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. Az Rf = 0,48 és 0,43 értéknek megfelelő frakciókat (3:1 arányú benzol-etilacetát rendszerben futtatva) gyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A0.48 Rf értékű termék 644,5 mg (37 %) 5(Z) izomer, a 0,43 Rf értékű termék 679,3 mg (39 %) 5(E)-izomer. A kapott frakciókat külön-külön 20 ml 3:1:1,5 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegyben oldjuk és 3 órán át 45 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük, 40 ml telített sóoldatot és 40 ml etilacetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 2 X 5 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 2 X 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal senúegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároijuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon, etilacetáttal kromatografáljuk. így 380,4 mg (31,9 %), illetve 387,6 mg (32,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyek 5(Z), illetve 5(E) izomernek felelnek meg. (Rf = 0,28 és 0,25) (etilacetát rendszerben). A termékek analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf = 0,28, illetve 0,25 (Merck szilikagél lapon - Art. 5715-etilacetátban) NMR(CDC13 ): 7,25-8,0 (4H); 5,6 (1H); 3,5-4,25 (5H) 1 11. példa 2.3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-13,14-didehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-nátrit:niSÓ A 8. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 385,6 mg (0,97 mM) 2,3,4,-trinor-i ,5-inter-m-fenilén-20-metil-13,14-didehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-metilésztert mérünk be. így 352,8 mg (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzése: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf = 0,6 (Merck szilikagél lapon - Art. 5715 - 20:10:1 arányú benzoi-dioxán-ecetsav rendszerben). 12. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5,14-dibróm-20-metil-PG11 metilészter 577 mg (1,17 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-14-bióm-20-metil-PGF2tt-metilésztert feloldunk 2 ml 1:1 arányú kioroform-tetrahidrofurán elegyben, és keverés közben 218,6 mg (1.22 mM)szilárd N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 100 ml etilacetáttal hígítjuk és kétszer 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 640 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,5 (3:1 arányú etilacetát-benzol eleggyel Merck szilikagél lapon.) Mindenben a fentiek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 218,6 mg N-bróm-szukcínímid helyett 219 mg N-bróm-hidantoint mérünk be. Így 655 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely mindenben megegyezik a fenti termékkel. Mindenben a fentiek szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 218,6 mg N-bróm-szukcinimid helyett 390 2 mg piridinium-hidrobromid-perbromidot (C5H5N+ HBr'j) mérünk be. így 580 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely mindenben megegyezik a fentivel. 13. példa 2,3.4-Trinor-1,5 -in ter-m -fénilén -5-fenilszelenil-l 4 -bróm-20 metil-PGIi -metilészter 577 mg (1,17 mM) 2,3.4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-14-bróm-20-meti!-PGF2a-metilésztert feloldunk 2 ml metilénkloridban, az oldatot —78 °C-ra hűtjük, 163 pl (1,17 mM) desztillált trietilamint adunk hozzá, majd keverés közben 1,22 ml 1 nM/ml koncentrációjú diklórmetános fenilszelenil-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A keverést még egy órán át folytatjuk -78 °C-on, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, ezután 100 ml metilénkloridot adunk hozzá, végül 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, {lepárlási maradékként 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rj = 0,65 és 0,7 (3:1 arányú etilacetát—benzol eleggyel). 14. példa 2.3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-14-bróm-20-metil-PGI2- -mctilészter Mindenben az 5. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 689 mg 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5- -jód-l4-bróm-20-metií-PGli-metilészter helyett 575,6mg 2,3,4 - trinor-1,5-intei-m-fenilén-5,14 - dibróm-20-metií-PGIj-metilészterből indulunk ki. így 304,7 mg cím szer inti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 5. példában megadottakkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
